Химическая и каталитическая трансформация 2-метилимидазола и 2-метилимидазолина

УДК  547.821:547.78                                                          На правах рукописи

СИДОЙКИН  ПАВЕЛ  БОРИСОВИЧ

Химическая и каталитическая трансформация

2-метилимидазола и 2-метилимидазолина

02.00.03 – органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Республика Казахстан

Караганда, 2008

Работа выполнена в АО «Научно-производственный центр «Фитохимия» и Карагандинском государственном университете им. Е.А. Букетова 

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки и техники РК, доктор химических наук, профессор

А.Д. Кагарлицкий

Официальные оппоненты:

Академик НАН РК, доктор химических наук,, профессор   ­­­К.Х. Токмурзин

доктор химических наук    М.К. Ибраев

Ведущая организация:                   

Казахский национальный университет

им. аль-Фараби

Защита диссертации состоится 30 сентября 2008 года в 14 00 часов на заседании диссертационного совета ОД 14.07.01 при Карагандинском государственном университете им. Е.А. Букетова по адресу: 100028, г. Караганда, ул. Университетская, 28, химический факультет, актовый зал.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Карагандинского государственного университета им. Е.А. Букетова.

Автореферат разослан   «      »                    2008 года

Ученый секретарь

диссертационного cовета ОД 14.07.01,

доктор химических наук, профессор                                        Амерханова Ш.К.

                                               


Введение

Актуальность исследования. Среди современных лекарственных средств значительное место занимают производные азотистых гетероциклов имидазола и имидазолина. Эти соединения применяют как субстанции для препаратов, обладающих антипротозойной, антибактериальной, антиагрегантной активностью. Известно использование их как стимуляторов дыхания, противораковых, противогрибковых и наркотических средств.

Особое место принадлежит замещенным в 2-положении имидазолинам,  среди которых имеются соединения с анальгетической, гипотензивной активностью, диуретическим и сахаропонижающим действием.

Несмотря на большую практическую и социальную значимость указанных производных имидазола и имидазолина, получение их до сих пор базируется на многостадийных процессах, зачастую требующих применения дорогостоящих и ядовитых реагентов. Поэтому весьма актуальной представляется задача создания новых, высокотехнологичных способов, позволяющих превращать некоторые достаточно доступные производные имидазола, такие как 2-метилимидазол, в соединения, обладающие биологической активностью, а также могущие стать синтонами для их получения. В этом плане представлялось весьма перспективным выбранное нами направление  исследований по использованию разработанного казахстанскими учеными процесса окислительного аммонолиза для создания эффективного способа синтеза нитрилов 2-имидазол- и 2-имидазолинкарбоновых кислот, из которых известными способами можно получить соответствующие свободные кислоты, а также  их амиды, тиоамиды, гидразиды и другие функциональные производные.

Степень разработанности проблемы. Окислительные превращения соединений  имидазола и имидазолина до настоящего времени почти не изучены.

Цианпроизводные имидазола, как правило, получают двумя путями:  многостадийным синтезом, включающим в себя последовательное окисление метильной группы исходного соединения до спиртовой и альдегидной, трансформирование последней, при взаимодействии с гидроксиламином, в  оксимную, из которой при дегидратации образуется нитрильная группа           (Пат. 4995898 США, МКИ5 C07 D 233/90. Imidazole compounds and biocidal comprising the same for controlling harmful organisms / R. Nasu. - № 168070; заявлено 14.03.1988; опубликовано 26.02.1991);  взаимодействием аминокетонов с цианидами щелочных металлов или меди, что связано с использованием токсичных реагентов (Пат. 5552557 США, МКИ6 C07 D 233/90, МКИ6 C 07D  233/68. Process for preparing 2-cyanоimidazоle compounds by reaction of an amino ketone compound / Y. Fujii. - № 337523; заявлено 9.11.1994; опубликовано 3.09.1996).

Согласно литературным данным, амид имидазол-2-карбоновой кислоты получался взаимодействием монофенилгидразона диметил-1,2-дикетона с аминомалонамидом (Grimmett, M.R. Imidazole and Benzimidazole Synthesis/ M.R. Grimmett. – San Diego. : Academic Press, 1997.  – 265 p.), что связано с использованием малодоступного реагента - аминомалонамида.

О получении производных имидазолин-2-карбоновой кислоты в литературе сведений нет.

Целью настоящей работы является изучение поведения 2-метилимидазолина и 2-метилимидазола в процессе окислительного аммонолиза и химическая модификация веществ, образующихся в ходе этой реакции.

Для достижения поставленной цели предусматривается решение следующих задач:

·  исследование реакции окислительного аммонолиза 2-метилимидазолина и 2-метилимидазола в присутствии оксидных молибден-сурьмяных катализаторов, модифицированных диоксидом титана;

·  разработка методов выделения и идентификации продуктов парциального окисления 2-метилимидазола и 2-метилимидазолина в реакции окислительного аммонолиза;

·  химическая модификация амидов имидазол- и имидазолин-2-карбоновой кислоты;

·  установление строения и биологической активности полученных производных.

Объектами исследования являются превращения 2-метилимидазолина и 2-метилимидазола в окислительном аммонолизе, продукты парциального окисления которых могут служить синтонами при получении веществ с биологической активностью.

Предметом исследования являются химические процессы, приводящие к получению нитрилов, амидов имидазол- и имидазолин-2-карбоновой кислоты и продуктов их модификации, строение и свойства синтезированных веществ.

Научная новизна работы:

§  впервые  исследовано поведение 2-метилимидазолина и 2-метилимидазола  в реакции окислительного аммонолиза;

§  для каталитического окислительния исходных соединений подобраны системы оксидных плавленых молибден-сурьмяных катализаторов,  модифицированных диоксидом титана;

§  изучено влияние диоксида титана на состав продуктов парциального  окисления 2-метилимидазолина и  найден каталитический контакт, позволяющий синтезировать амид имидазолин-2-карбоновой кислоты с выходом 85-90%;

§  исследован процесс окислительного аммонолиза 2-метилимидазола и   подобраны условия проведения реакции, позволяющие в присутствии  катализатора состава  MoO3 : Sb2O4 : TiO2 = 1,00 : 0,50 : 0,75 синтезировать либо нитрил, либо амид имидазол-2-карбоновой кислоты с выходами, соответственно,  87 и 86 %;

§  синтезировано  14 новых соединений ряда имидазола и имидазолина.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

результаты изучения процесса окислительного аммонолиза 2-метил-

имидазолина и 2-метилимидазола;

·  методы выделения и идентификации индивидуальных соединений, входящих в состав катализатов окислительного аммонолиза указанных исходных соединений;

·  химическая модификация соединений, образующихся при парциальном окислении  2-метилимидазола и 2-метилимидазолина, а также  установление строения полученных производных;

·  Изучение биологической активности продуктов парциального окисления исходных соединений и их производных;

Достоверность полученных результатов подтверждается хорошим согласием данных, полученных с использованием физико-химических методов исследования (ИК-спектроскопия, ГЖХ, элементный анализ, РФА) и трактовкой имеющегося экспериментального материала с позиций современного понимания протекания реакции окислительного аммонолиза гетероциклических соединений.

Практическая значимость работы. Предложены эффективные методы одностадийного получения амида  имидазолин-2-карбоновой кислоты, амида и нитрила имидазол-2-карбоновой кислоты. Путём химической трансформации указанных соединений синтезирован ряд новых производных имидазола и имидазолина, обладающих антимикробной, цитотоксической и фагоцитозстимулирующей активностью.

Полученные соединения зарегистрированы в Республиканском банке биологически активных соединений (№ госрегистрации 000990212; 0010000212; 001010212; 001410212; 001420212; 001430212; 001440212; 001450212).

Связь работы с планом государственных научных программ. Диссертационная работа выполнена в АО «НПЦ «Фитохимия» по теме: «Химическая и каталитическая трансформация 2-метилимидазола и 2-метилимидазолина» (№ госрегистрации 0103РК00175), входящей в Программу фундаментальных исследований «Поиск новых биологически активных растительных веществ и разработка на их основе практически ценных препаратов»  (ПФИ Ф.0286) на 2003-2005 гг. и по теме: «Новые биологически активные вещества на основе химической и каталитической трансформации соединений растительного происхождения» (№ госрегистрации 0106РК00227), входящей в Программу фундаментальных исследований «Разработка научных основ и технологии создания новых перспективных материалов различного фундаментального назначения» (ПФИ Ф.0354) на 2006-2008 гг.

Личный вклад автора работы заключается в анализе литературных данных, выборе направлений исследования и выполнении экспериментов, обсуждении полученных результатов и их публикации.

Апробация работы. Отдельные разделы работы были представлены на международных и республиканских конференциях, конгрессах и симпозиумах: международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Самара, 2004); VII молодёжной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2004), 6th International Symposium of the Chemistry of Natural Compounds (SCNC) (Turkey, 2005); VIII молодёжной научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005) «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2006); VII Всероссийской научно-практической конференции студентов и аспирантов. «Химия и химическая технология в XXI веке» (Томск, 2006 г.), VIII  всероссийской научно-практической конференции студентов и аспирантов «Химия и химическая технология в XXI веке» (Томск, 2007 г.), Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2007), XVIII Менделеевском съезде по прикладной и общей химии «Достижения и перспективы химической науки» (Москва, 2007), республиканской научно-практической конференции «Инновационное развитие и востребованность науки в современном Казахстане» (Алматы, 2007).

Публикации. По материалам диссертации поданы 2 заявки на изобретения, опубликовано 4 статьи, тезисы 5 докладов. Всего опубликовано 9 печатных работ.

Структура диссертации. Диссертация изложена на 107 страницах машинописного текста, содержит 21 рисунок, 5 таблиц и состоит из введения, 4 глав, заключения, списка использованных источников, включающего 137 наименование, и  двух приложений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении рассмотрено современное состояние проблемы, актуальность, научная новизна и практическая значимость работы.

1 Аналитический обзор

В аналитическом обзоре представлены и обобщены сведения о биологической активности  и практической значимости применения производных имидазола  и имидазолина.  

Систематизированы данные по известным на сегодняшний день  способам получения 2-алкилимидазолов и имидазолинов, а так же приведены известные схемы синтезов амида и нитрила имидазол-2-карбоновой килоты.

Рассмотрена перспективность использования процесса окислительного аммонолиза для синтеза лекарственных препаратов из азотистых гетероциклов.

2 Результаты экспериментов и их обсуждение

2.1 Окислительный аммонолиз 2-метилимидазолина (лизидина)

Обобщение литературных сведений об использовании процесса окислительного аммонолиза как метода синтеза нитрилов пиридин- и пиразинкарбоновых кислот дало основание полагать, что эта реакция могла бы использоваться для получения цианидов имидазольного и имидазолинового рядов. В случае успеха они становятся синтонами в процессах функционализации имидазольного и имидазолинового циклов.

Учитывая, что  при окислительном аммонолизе алкилпиразинов неплохие результаты были получены на смешанных оксидных молибден-сурьмяных катализаторах,  они были использованы и в наших исследованиях.  Первый из них, состава  MoO3 : Sb2O4 = 1,00 : 0,50 (соотношение мольное), при окислительном аммонолизе 2-метилимидазолина  в широком температурном интервале не приводил к расщеплению имидазолинового цикла. Он направлял процесс преимущественно в сторону парциального окисления с образованием достаточно сложной гаммы  веществ, содержащих большую долю продуктов дегидрирования имидазолинового цикла. 

Для улучшения селективности работы указанного контакта, он был модифицирован TiO2 и дальнейшему исследованию подвергались катализаторы состава MoO3 : Sb2O4 : TiO2 = 1,00 : 0,50 : 0,25-0,75 (соотношение мольное).

Первый испытанный  каталитический контакт состава MoO3 : Sb2O4 : TiO2 = 1,00 : 0,50 : 0,25 по своему действию существенно отличался от молибден-сурьмяного катализатора . В его присутствии заметно изменялся состав образующихся продуктов. В широком диапазоне условий в катализатах присутствовали лишь невступивший в реакцию исходный лизидин, нитрил и амид имидазолин-2-карбоновой кислоты, а так же небольшое количество имидазола. Производные последнего, образование которых имело место на Mo- Sb-O- катализаторе, полностью отсутствовали. Не был обнаружен также имидазолин-2-карбальдегид. Основным продуктом исследуемого процесса во всем изученном диапазоне условий оказался амид имидазолин-2-карбоновой кислоты, максимальный выход которого составил 76 %.  

Результаты,  полученные  на контакте состава  MoO3 : Sb2O4 : TiO2 = 1,00 : 0,50 : 0,50 характеризуются тем, что продолжает возрастать выход основного продукта реакции - амида имидазолин-2-карбоновой кислоты, достигая максимума  (83%), в то время, как соответствующий нитрил в катализате обнаружить не удаётся.  Это связано, по-видимому, с возрастанием скорости его гидролиза до амида. 

На катализаторе состава MoO3 : Sb2O4 : TiO2 = 1,00 : 0,50 : 0,75                (рисунок 1)  оптимум выхода основного продукта приходится на более низкую    температуру   (330-340ºС),   чем    в   случае   других   испытанных контактов, и достигает величины близкой к количественному значению      (90 %).

а

б

в

Рисунок – 1  Зависимость выхода продуктов реакции окислительного

аммонолиза 2-метилимидазолина на контакте  MoO3 : Sb2O4 : TiO2  = 1,00 : 0,50 : 0,75 (соотношение мольное) от: а - температуры, б -  времени контакта,

в - концентрации аммиака: 1- 2-метилимидазолин,  2 - имидазол,

3 - имидазолин-2-карбоксамид

Таким  образом, предполагаемые направления превращений лизидина в процессе окислительного аммонолиза на трехкомпонентном катализаторе выглядят следующим образом:

Иллюстрацией того, как введение диоксида титана в различных количествах в состав MoO3 : Sb2O4 = 1,00 : 0,50 контакта влияет на образование тех или иных продуктов окислительного аммонолиза 2-метилимидазолина, является  рисунок 2.

 Рисунок 2 –  Влияние количества TiO2  в  Mo-Sb-O 

катализаторах на окислительный аммонолиз 2-метилимидазолина:

1- 2- метилимидазолин, 2 - имидазол, 3- имидазолинкарбонитрил,

 4- 2- имидазолинкарбоксамид

С увеличением содержания TiO2  от 0 до 0,75 моля на моль MoO3 конверсия исходного соединения становится практически полной, а выход амида имидазолин-2-карбоновой кислоты непрерывно увеличивается, приближаясь к 90 %.

Побочным продуктом реакции является имидазол, содержание которого в оптимальных условиях не превышает 9 %. Нитрил имидазолин-2-карбоновой кислоты  образуется в заметных количествах  только  на  тех  контактах, в которых содержание диоксида титана  не превышает 0,25 моля на моль оксида молибдена. Таким образом, регулируя состав катализатора, можно направить процесс в сторону преимущественного образования имидазолин-2-карбоксамида.  Это открывает возможность эффективного одностадийного синтеза амида с выходом, близким к количественному. Имидазолин-2-карбоксамид является перспективным продуктом для получения биологически активных соединений.

2.2  Окислительный аммонолиз 2-метилимидазола

Вовлечение в процесс окислительного аммонолиза 2-метилимидазола, являющегося доступным ароматическим гетероциклом, открывает возможность для разработки метода получения 2-цианимидазола и 2-имидазолкарбоксамида, которые, несомненно, представляют интерес как весьма перспективные синтоны соединений имидазольного ряда. О такой возможности свидетельствует так же и то, что образование этих соединений имело место при окислительном аммонолизе лизидина на катализаторе  MoO3 : Sb2O4 = 1,00 : 0,50 благодаря побочной реакции дегидрирования последнего в 2-метилимидазол.

Учитывая результаты, описанные в предыдущем разделе, при исследовании окислительного аммонолиза 2-метилимидазола было решено использовать катализатор состава MoO3 : Sb2O4 : TiO2 = 1,00 : 0,50 : 0,75.

Исследование этого процесса показало, что основными компонентами, содержащимися в полученных катализатах, были нитрил и амид имидазол-2-карбоновой кислоты, имидазол-2-карбальдегид, а также невступивший в реакцию исходный продукт.

Варьируя параметры этого процесса можно влиять на выход того или иного продукта реакции и, что чрезвычайно важно, направлять его в сторону преимущественного образования либо нитрила, либо амида 2-имидазолкарбоновой кислоты (рисунок 3).

а

б

в

Рисунок – 3  Зависимость выхода продуктов реакции окислительного аммонолиза

2-метилимидазола на  MoO3 : Sb2O4 : TiO2  = 1,00 : 0,50 : 0,75 контакте от:

а - температуры, б-  времени контакта, в - концентрации аммиака:

1- 2-метилимидазол, 2 - имидазол-2-карбальдегид,  3 - имидазол-2-карбонитрил, 

4 - имидазол-2-карбоксамид

2.3  Химическая модификация  амидов имидазолин- и имидазол-2-карбоновых кислот и их производных

С   целью   получения   новых   биологически   активных   соединений   нами

проведена химическая модификация амидов имидазолин- и имидазол-2-карбоновых кислот по их функциональным группам соединениями, несущими фармакофорные группы. Реакциями с ангидридами и хлорангидридами карбоновых кислот, а  так  же   реакцией   типа   Михаэля   были     получены замещённые 1-R-амиды имидазолин-2-карбоксамида следующей структуры (таблица 1):

Таблица 1 – Производные амида имидазолин-2-карбоновой кислоты

№ п/п

R

ИК-спектр, ν, см-1

Т пл., ºС

Выход, %

I

Н

3221 (СОNH2), 3162, 3116 (NH),  3052 (СОNH2), 1650 (C=О)

148-150

90

II

2-CH3COOC6H4CO

3389,3174 (СОNH2); 3050, 3010 (СН-Аr),1745(С=О- сложноэф.), 1690(С=N), 1640 (С=О- амидн.)

356

78

III

HOOCCH2CH2CO

3175, 3147 (СОNH2), 2683-2586 (СООН),  1716 (С=О-кисл.), 1635(C=О-амидн.)

177-179

72

IV

HOOCCHCHCO

3230, 3145 (СОNH2), 2700-2650 (COOН), 1783 (С=О-кисл.), 1650 (C=О-амидн.), 1605 (СН=СН)

252

( разл.)

88

V

o-HOOCC6H4CO

3180, 3125 (СОNH2), 3030 (СН-Ar), 2693-2600 (COOН), 1740 (С=О-кисл.), 1637 (C=О-амидн.)

165-168

85

VI

2700-2500 (COOH), 1720 (C=O-кисл.), 1655 (C=O-амидн.), 1631(C=N), 759 (C-C1)

110-112

71

VII

3436, 3417 (СОNH2), 3000 (СН=СН- цикл.), 2960, 2853 (СН3), 1680 (С=С-цикл.), 1645 (С=О-амидн.), 1576 (С=С-цикл.), 1340 (СН3), 1043 (С-N-трет.)

317-

319

40,9

VIII

CH2CH2CONH2

3402, 3180 (СОNH2), 1690 (С=N), 1655, 1650 (С=О- амидн.)

212-

214

64

Аналогично получены производные имидазол-2-карбоксамида следующего строения  (таблица 2):

              

Таблица 2 – Производные амида имидазол-2-карбоновой кислоты

№ п/п

R

ИК-спектр, ν, см-1

Т пл., ºС

Выход, %

I

HOOCCH2CH2CO

3220, 3152 (СОNH2), 2700-2650 (COOН), 1783 (С=О-кисл.), 1648 (C=О-амидн.), 1596-1108 (замещённ. имидазольный цикл)

178-179

92

II

HOOCCHCHCO

3230, 3145 (СОNH2), 2700-2650 (COOН), 1783 (С=О-кисл.), 1657 (C=N), 1653 (C=О-амидн.), 1605 (СН=СН), 1598-1110 (замещённ. имидазольный цикл)

196-198 (разл.)

78

III

o-HOOCC6H4CO

3233, 3141 (СОNH2), 3030(Ar-H), 2700-2650 (COOН),   1780   (С=О-кисл.),   1654    (C=N),   1646   (C=О-амидн.),   1598-1110 (замещённ. имидазольный цикл)

170-172

90

Кислотным гидролизом амид имидазолин-2-карбоновой кислоты был превращён в 2-имидазолинкарбоновую кислоту:

                    

В этих условиях выход кислоты составил 96 %, т.пл. 254-256 °С.

ИК-спектр (КВr, ν, см-1): 3162, 3116 (NH), 2700-2500 (СООН), 1701 (С=О- кислотн.), 1643 (C=N).

Трансформацией аминной группы 2-имидазолинкарбоновой кислоты в реакции ацилирования   с ангидридами дикарбоновых кислот в абсолютном

пиридине были получены имидазолиновые амидодикислоты:

,

R = CH=CH (I),  CH2CH2  (II)

представляющие несомненный интерес как возможные сорбенты и хелатные соединения.

Выход 2-карбоксиимидазолинил-1-моноамидомалеиновой кислоты (I) составил 89 %, т. пл. 230 °С (с разложением).

ИК-спектр (КВr, ν, см-1): 2700-2500 (COOH), 1712  (C=O-кислотн.), 1661 (C=C), 1644 (C=N), 1649 (C=O-амидн.).

2-Карбоксиимидазолинил-1-моноамидоянтарную кислоту (II) получили с выходом 79 %, т. пл. 215 °С (с разложением).

ИК-спектр (КВr, ν, см-1): 2700-2500 (COOH), 1720 (C=O-кислотн.), 1657 (C=N), 1644 (C=O-амидн.).

3 Экспериментальная часть

В данном разделе описаны методы синтеза исходных 2-метилимидазолина и     2-метилимидазола, приведены сведения об аппаратуре и методике проведения реакции окислительного аммонолиза, описаны условия синтезов производных имидазолин-2-карбоновой кислоты, а так же амидов имидазол-2- и имидазолин-2-карбоновых кислот. Приведены физико-химические константы, спектральные данные исходных и синтезированных соединений, а также результаты газо-хроматографических, рентгенофазовых исследований и элементного анализа.

Продукты окислительного аммонолиза улавливались в системе охлаждения, заполненной толуолом. Растворитель удаляли упариванием в вакууме ротационного испарителя. Разделение продуктов  проводили колоночной хроматографией на окиси алюминия II степени активности градиентным элюированием системой гексан : хлороформ. Полученные элюаты упаривали и остаток перекристаллизовывали из бензола. 

Ход процесса окислительного аммонолиза 2-метилимидазола и                           2-метилимидазолина, контролировали с использованием ГЖХ  (прибор «Сhrom-5» с пламенно-ионизационным детектором, стеклянная колонка длиной 3,5 м и внутренним диаметром 3 мм, заполненная хроматоном AW-HMDS, модифицированным 5 % силиконового эластомера SE-30). Для анализа продуктов парциального окисления 2-метилимидазола устанавливались следующие параметры работы прибора: температура колонки – 155 °С, испарителя – 200 °С, детектора -230 °С. Газ-носитель - аргон. Скорость газа-носителя - 40 мл/мин. В указанных условиях анализа  в катализатах были обнаружены продукты со следующими временами удерживания: 2-имидазолкарбальдегид  -  (60 с), 2-метилимидазол - (72 с),                 2-имидазолкарбонитрил - (120 с), 2-имидазолкарбоксамид - (192  с).

Анализ продуктов окислительного аммонолиза лизидина был проведен при следующих условиях: температура колонки - 100°С, испарителя - 195°С, детектора -200°С. Газ-носитель - аргон. Скорость газа-носителя - 30 мл/мин.

Времена удерживания исходного соединения и продуктов его парциального окисления составили:   имидазол - (78 с),        2-метилимидазолин - (168 с),               2-имидазолинкарбонитрил - (230 с),  2-имидазолинкарбоксамид - (362 с).

4 Исследование биологической активности амида имидазолин-2-карбоновой кислоты и его производных

Биологическая активность амида имидазолин-2-карбоновой кислоты и его производных в отношении цитотоксической и антимикробной активности изучалась в лаборатории биоскрининга АО НПЦ «Фитохимия».

Распределение по ранжиру цитотоксической активности синтезированных соединений в отношении личинок морских рачков Artemia salina (Leach), служащих маркером в этих исследованиях, показано в  таблице 3.

Таблица 3 - Ранжир цитотоксической активности производных имидазолина

п/п

Соединение

LD50,

мкг/мл

1

2-амидоимидазолин

21,58

2

2-амидоимидазолинил-1-амидо-о-фталевая кислота

26,28

3

1-(2-(4-метилциклогекс-3-енил)-пропил)имидазолинил-2-карбоксамид

37,24

4

2-амидоимидазолинил-1-ацетилсалициламид

40,31

5

2-амидоимидазолинил-1-амидо-(-)-(1¢R,3¢R)-3¢-хлоркамфорная кислота

40,39

6

2-амидоимидазолин-1-амидомалеиновая кислота

44,62

7

2-карбоксиимидазолин-1-амидоянтарная кислота

46,36

8

2-амидоимидазолин-1-амидоянтарная кислота

73,56

9

2-карбоксиимидазолин-1-амидомалеиновая кислота

96,31

10

2-имидазолинкарбоновая кислота

139,11

Приведённые в ней данные показывают, что наличие в цикле  имидазолина   амидного   заместителя   в    положении   2   придаёт  такому соединению наибольшую цитотоксичность.

При замещении фрагмента NH в имидазольном цикле на различные заместители эта активность падает. Замещение амидогруппы на СООН приводит к резкому падению цитотоксической активности.

Умеренно-выраженной антимикробной активностью против грамположительных тест-штаммов  Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis обладают: 2-имидазолинкарбоновая кислота и её амид, 2-амидо-имидазолинил-1-амидо-(-)-(1¢R,3¢R)-3¢-хлоркамфорная кислота, 2-амидо-имидазолинил-1-моноамидоянтарная кислота, 2-амидоимидазолинил-1-моноамидомалеиновая кислота,                               2-амидоимидазолинил-1-ацетилсалициламид, 1-(2-(4-метилциклогекс-3-енил)-пропил)имидазолинил-2-карбоксамид.

Выраженной биологической активностью против штамма Bacillus subtilis обладает 2-амидоимидазолинил-1-моноамидо-о-фталевая кислота.                                                                                     

Умеренно-выраженное антибактериальное действие в отношении  грамотрицательного штамма  Escherichia coli  проявляют: амид          имидазолин-2-карбоновой кислоты, 2-амидоимидазолинил-1-амидо-о-фталевая кислота,                  2-амидоимидазолинил-1-амидомалеиновая кислота, 1-(2-(4-метилциклогекс-3-енил)-пропил)имидазолинил-2-карбоксамид.

Умеренно-выраженное антигрибковое действие в отношении Candida albicans проявляют: 2-имидазолинкарбоновая кислота,     2-амидоимидазолинил-1-ацетил-салициламид.

Таким образом, как сам 2-амидоимидазолин, так и его синтезированные  производные обладают тем или иным видом биологической активности в отношении музейных штаммов грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов и плесневых грибков.

Заключение

Литературные данные свидетельствуют о том, что многие производные имидазола обладают ценными фармакологическими свойствами. Одни из них встречаются в природе и имеют важное биологическое значение, другие являются распространенными синтетическими  лекарственными препаратами. Исходя из этого перед автором данной работы была поставлена цель: разработать новые способы получения соединений имидазольного ряда, имеющие во 2-м положении цикла азот- и кислород содержащие функциональные группы. Соединения такой структуры могли бы служить доступными синтонами для получения известных и новых физиологически активных веществ.

В результате проведенных исследований было показано, что нитрил и амид имидазол-2-карбоновой кислоты, получение которых до сих пор базируется на многостадийных процессах и применении дорогих и, зачастую, токсичных реагентов, могут стать технологически и экологически доступными благодаря использованию процесса окислительного аммонолиза, детально разработанного казахстанскими учеными, показавшими, что эта реакция является эффективной для введения кислород-  и азотсодержащих группировок в циклические структуры соединений различных классов, в том числе и в такие азотистые гетероциклы, как пиридины и пиразины.

Таким же технологически и экологически доступным становится получение амида имидазолин-2-карбоновой кислоты, который, как впервые показано нами, можно синтезировать одностадийным парциальным окислением                                 2-метилимидазолина с использованием реакции окислительного аммонолиза.

Автором диссертации установлено, что при окислительном аммонолизе                   2-метилимидазолина (лизидина) и 2-метилимидазола можно с успехом использовать смешанные оксидные катализаторы на основе молибдена, сурьмы и титана, которые ранее применялись при синтезе амидов пиразин моно- и дикарбоновых кислот из моно- и диметилпиразинов, т.е. гетероциклов, содержащих в структуре кольца два атома азота. При варьировании в широком диапазоне основных параметров реакции и изменении соотношения компонентов оксидного контакта удалось найти оптимальные условия, при которых процесс может быть направлен в сторону преимущественного образования одного из основных продуктов: амида имидазолин-2-карбоновой кислоты, а также амида и нитрила имидазол-2-карбоновой кислоты. Некоторые из веществ, полученных в процессе окислительного аммонолиза, были подвергнуты химической модификации, что привело к получению ряда новых биологически активных соединений.       

На основе результатов проведенных исследований сформулированы следующие выводы:

1 Впервые проведено исследование реакции окислительного аммонолиза неароматического азотистого гетероцикла 2-метилимидазолина в присутствии оксидных молибден-сурьмяных катализаторов, модифицированных диоксидом титана. Изучено влияние состава катализатора, температуры процесса, времени контакта, соотношения реагирующих компонентов на конверсию                               2-метилимидазолина и выход основных продуктов реакции.

2 Показано, что регулируя состав оксидного Mo-Sb катализатора путем варьирования содержания в нем TiO2, можно направить процесс в сторону преиму­щественного образования одного продукта – амида имидазолин-2-карбоновой кислоты, выход которого в оптимальных условиях проведения ре­акции окислительного аммонолиза на контакте MoO3 : Sb2O4 : TiO2 = 1,00 : 0,50 : 0,75 (соотношение мольное), температура 330 °С, мольное соотношение реагирующих компонентов 2-метилимидазолин : аммиак : кислород : вода  = 1,0 : 9,1 : 37,4 : 37,8, составил 85-90%.

3 Определены оптимальные условия проведения реакции окислительного аммонолиза 2-метилимидазола, позволяющие в присутствии  катализатора состава  MoO3 : Sb2O4 : TiO2 = 1,00 : 0,50 : 0,75 синтезировать либо нитрил, либо амид имидазол-2-карбоновой кислоты с выходами соответственно  87 и 86 %.

4 Разработаны методики выделения и идентификации продуктов, образующихся из 2-метилимидазола и 2-метилимидазолина в реакции окислительного аммонолиза.

5 Проведена химическая модификация амидов имидазол- и имидазолин-2-карбоновых кислот по функциональным группам этих соединений, что позволило получить новые диамидодикислоты, амидодикислоты имидазольного и имидазолинового ряда, а так же другие соединения указанных гетероциклических рядов. Установлено строение полученных производных.

6 В результате проведенных исследований синтезировано 14 новых производных имидазольного и имидазолинового рядов.

7 Изучена биологическая активность синтезированных новых производных амида имидазолин-2-карбоновой кислоты и показано, что указанные соединения обладают выраженной цитотоксической и умеренно- выраженной  антимикробной и антифунгальной активностью.

Оценка полноты решения поставленных задач.

Поставленные задачи по исследованию реакции окислительного аммонолиза    2-метилимидазолина и 2-метилимидазола в присутствии оксидных молибден-сурьмяных катализаторов модифицированных диоксидом титана,  разработке методов выделения и идентификации продуктов парциального окисления указанных соединений в реакции окислительного аммонолиза, химической модификации амидов имидазол- и имидазолин-2-карбоновой кислот, установлению строения и биологической активности полученных производных выполнены полностью.

Рекомендации по конкретному использованию результатов.

Разработанная методика синтеза амида имидазолин-, а так же  нитрила и амида имидазол-2-карбоновой кислоты может быть использована для их наработки в масштабах опытного производства.

Экспериментальные данные, физико-химические характеристики и результаты исследований биологической активности новых соединений синтезированных на основе имидазол-2- , имидазолин-2-карбоновой кислоты и их амидов, могут служить методическим материалом для химиков-органиков.

Оценка научного уровня выполненной работы в сравнении с лучшими достижениями в данной области.

По результатам работы поданы 2 заявки на изобретения,  опубликовано 3 статьи в специализированных международных и республиканских журналах, 1 статья в сборнике научных трудов и тезисы 5 докладов.

В целом теоретический и экспериментальный уровень представленной диссертационной работы, соответствует аналогам, опубликованным в открытой научной печати.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1 Сидойкин П. Б., Тлегенов Р.Т., Кричевский Л.А., Кагарлицкий А.Д., Особенности поведения лупинина в процессе окислительного аммонолиза // Вестник КазНУ. Сер. хим. –2005. – № 4 (40). – С. 21-24.

2 Сидойкин П.Б. Каталитическая и химическая трансформация   2-замещенного алкилимидазолина // Инновационное развитие и востребованность науки в современном Казахстане: сб. статей Респ. науч. конф., Алматы, 14 дек. 2007. – Ч. 4.– С. 57-61. –ISBN 978-601-7079-04-8.

3  Сидойкин П. Б., Кагарлицкий А.Д., Кричевский Л.А. Каталитический синтез нитрила и амида имидазол-2-карбоновой кислоты // Вестник КазНУ. Сер. хим. –2007. – № 4 (48). – С. 30-35.

4  Кагарлицкий  А.Д.,  Сидойкин П.Б.,  Кричевский Л.А. Тройные оксидные молибден-сурьма-титановые  системы в каталитическом синтезе амида имидазолин-2-карбоновой кислоты // Журн. прикл. химии. –2008. – № 2. – С.278-281.

5 Сидойкин П. Б., Кричевский Л.А, Кагарлицкий А.Д. Исследование лизидина в реакции окислительного аммонолиза на оксидном молибден-сурьма-титановом контакте // Тезисы докл. VII Всероссийской науч.–практ. конф. студентов и аспирантов: «Химия и химическая технология в XXI веке». – Томск, 2006.- С. 103.

6 Сидойкин П. Б., Кагарлицкий А.Д., Кричевский Л.А. Синтез производных имидазола с использованием процесса окислительного аммонолиза // Тезисы докл. IV Всероссийской науч. конф.: «Химия и технология растительных веществ». – Сыктывкар, 2006. – С. 177.

7 Сидойкин П. Б., Кагарлицкий А.Д., Кричевский Л.А. Окислительный аммонолиз 2-метилимидазола в присутствии оксидных металлических систем // Тезисы докл. Всероссийской науч. конф.: «Современные проблемы органической химии». – Новосибирск, 2007. – С. 226.

8 Сидойкин П. Б., Кагарлицкий А.Д., Кричевский Л.А. Окислительный аммонолиз 2-метилимидазола // Тезисы докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии: «Достижения и перспективы химической науки». Москва,2007. – С. 431.

9 Сидойкин П. Б., Кагарлицкий А.Д., Кричевский Л.А.  Каталитический синтез нитрила имидазолил-2-карбоновой кислоты // Тезисы докл. VIII Всероссийской науч.–практ. конф. студентов и аспирантов: «Химия и химическая технология в XXI веке». Томск,2007. – С. 162.

 

2008
Автореферат
float(0.187074899673)