Синтез, строение и биологическая активность монотиооксамидных производных природных и синтетических азотсодержаших гетероциклических соединений

УДК  547.94;547.461.2;547.233                                 На правах рукописи

РАХИМЖАНОВА НАЗЫМ ЖАНБЫРБАЕВНА

Синтез, строение и биологическая активность монотиооксамидных производных природных и синтетических азотсодержащих гетероциклических соединений

02.00.03 – Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Республика Казахстан

Караганда, 2008


Работа выполнена в лаборатории синтеза биологически активных веществ ТОО «Институт органического синтеза и углехимии Республики Казахстан»

Научные руководители:                          академик НАН РК,

                                                                      доктор химических наук,

                                                                      профессор Газалиев А. М.

кандидат химических наук

Бакбардина О. В.

Официальные оппоненты:                      академик НАН РК,

                                                                       доктор химических наук,

                                                                       профессор Токмурзин К.Х.

                                                                                     кандидат химических наук,

                                                                       доцент Аксартова Л. М.

Ведущая организация:                          АО «Научно – производственный

                                                                       центр «Фитохимия»»

      Защита диссертации состоится 30 июня 2008 года в 1100 часов на заседании диссертационного совета ОД 14.07.01 при Карагандинском государственном университете имени. Е.А. Букетова по адресу: 100028, г. Караганда, ул. Университетская, 28, химический факультет, актовый зал.

      С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Карагандинского государственного университета имени Е.А. Букетова.

Автореферат разослан «__» мая 2008 года.

 

Ученый секретарь

диссертационного совета ОД 14.07.01,

доктор химических наук, профессор                                         Ш.К. Амерханова

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Развитие фундаментальных исследований в органической химии является основой создания новых методов тонкого органического синтеза, на которых базируется производство оригинальных конкурентоспособных отечественных лекарственных  препаратов, а также химических средств защиты растений, необходимых для внедрения новых современных технологий. В этом плане интересно изучение химической модификации биологически активных соединений, в частности, алкалоидов, промышленное производство которых освоено на ОАО «Химфарм» (г. Шымкент). Химические и биологические исследования раскрывают с каждым годом все новые свойства производных алкалоидов, указывают на широкие не использованные возможности их применения в медицинской практике. Следует отметить, что до сих пор малоизученными остаются серосодержащие производные алкалоидов цитизина и анабазина, в том числе их монотиооксамидные производные. Монотиооксамиды обладают широким спектром физиологического действия, что выражается в их противовоспалительной, противовирусной, антибактериальной и других видах активности. В связи с этим изыскание и создание новых эффективных лекарственных средств, поиск новых реакционноспособных синтонов для целенаправленного синтеза, изучение связи «структура - активность» среди новых монотиооксамидных производных алкалоидов цитизина и анабазина представляется весьма актуальным и перспективным.

Степень разработанности проблемы. Основные химические методы синтеза производных монотиооксамидов, данные по их реакционной способности и механизмам протекания этих реакций достаточно широко отражены в работах Milligan B., Swan J.M. (1959), Заварзина И.В. (1996), Яровенко В.Н. (2000), Краюшкина М.М. (2003) и других. Однако, несмотря на очевидный прогресс в этой области, исследования синтеза, реакционной способности и биологической активности монотиооксамидов и их производных, синтезированных на основе природных алкалоидов, таких как анабазин и цитизин, не проводились и требуют детального изучения.

Цель и основные задачи исследования. Целью диссертационной работы заключается в синтезе новых монотиооксамидных производных природных и синтетических азотсодержащих гетероциклических структур, изучении их строения, реакционной способности соединений в реакциях нуклеофильного, электрофильного присоединения, гетероциклизации, переамидирования и региоселективности, механизма их протекания, а также в исследовании биологической активности синтезированных соединений.

В соответствии с целью исследования определены следующие  задачи:

1. Изучение и разработка оптимальных методов синтеза новых монотиооксамидов алкалоидов и их производных;

2. Установление строения синтезированных соединений с применением современных физико-химических методов исследования;

3. Изучение биологической активности полученных веществ.

        Научная новизна работы определяется тем, что впервые:

- изучена реакция S-функционализации α-хлорацетамидных производных алкалоидов цитизина и анабазина с образованием соответствующих монотиооксамидов. На основании анализа полученных экспериментальных данных предложен двухстадийный механизм образования монотиооксамидов;

- с помощью современных квантовохимических методов расчета изучено влияние электронных и пространственных факторов на характер протекания рассмотренных реакций, на основании которых дано теоретическое обоснование механизма образования изучаемых монотиооксамидов;

- изучена и показана возможность осуществления реакции переамидирования монотиооксамидов цитизина и анабазина гидразин-гидратом с получением потенциально биоактивных тиогидразидов оксаминовых кислот, имеющих в структуре одновременно амидные и тиогидразидные фрагменты;

- изучена реакция N-(S)-замещенных монотиооксамидов с гидроксиламином с образованием соответствующих карбамоиламидоксимов и выяснен механизм их образования;

– исследован механизм реакции переамидирования монотиооксамидов под действием диаминов с образованием соответствующих 4,5-дигидроимидазол-2-карбоксамидов. Изучен и предложен одностадийный метод синтеза 4,5-дигидроимидазол-2-карбоксамидов взаимодействием соответствующих хлорацетамидов алкалоидов с диаминами в присутствии элементной серы;

- изучена реакция омыления монотиооксамидных производных алкалоидов и взаимодействия их с α‑галогенкетонами, получен и охарактеризован с использованием современных физико-химических методов анализа целый ряд новых потенциально биоактивных соединений – тиоксаниловых кислот и тиазолов;

- проведен первичный скрининг синтезированных соединений и выявлены вещества, обладающие высокой афицидной, фунгицидной и гепатопротекторной активностью.

Научно-практическая значимость работы. В результате проведенных исследований осуществлен синтез 40 новых монотиооксамидов анабазина, цитизина и др. аминов, разработаны оптимальные условия их синтеза. С применением современных физико-химических методов анализа (ИК-, ПМР-спектроскопия, рентгеноструктурный анализ) установлена структура синтезированных соединений. Среди полученных новых соединений обнаружены вещества, обладающие фунгицидной, афицидной и гепатопротекторной видами активности. Данные о реакционной способности и механизмах образования новых соединений могут применяться при проведении поисковых работ по конструированию новых лекарственных веществ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Разработка методов синтеза, изучение реакционной способности, установление строения монотиооксамидов алкалоидов и их производных;

2. Результаты изучения механизма образования монотиооксамидов с применением методов квантовой химии;

3. Результаты первичного скрининга биологической активности синтезированных соединений.

Личный вклад автора. Экспериментальные исследования на всех этапах выполнения диссертационной работы, анализ и обсуждение полученных результатов.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы представлены и обсуждены на VIIІ молодежной научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005), международных научно-практических конференциях: «Физико-химические процессы в газовых и жидких средах»  (Караганда, 2005), «Совершенствование взаимосвязи образования и науки в XXI веке и актуальные проблемы повышения качества подготовки высококвалифицированных специалистов» (Шымкент, 2006), «Современные проблемы органического синтеза, электрохимии и катализа», посвященной 80-летию профессора Кирилюса И.В. (ИОСУ, Караганда, 2006), IV Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (Россия, Сыктывкар, 2006), 2-ом Международном форуме молодых ученых «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2006), международном школе-семинаре «Проблемы электрохимии XXI века» (Алматы, 2007), Х Молодежной конференций по органической химии (Уфа, 2007).

Связь темы с планом государственных научных программ. Диссертационная работа является частью исследований, проводимых ТОО «ИОСУ РК» в рамках плана фундаментальных НИР МОН РК по темам: «Создание фундаментальных основ стратегии модификации алкалоидов с целью получения на их основе новых физиологически активных веществ и установления взаимосвязи «структура-активность»» (рег. № 0195 РК 00512), «Разработка научных основ модификации продуктов переработки угля с целью создания  эффективных БАВ направленного действия» (рег. № 0197 РК 00815), «Создание научных основ получения новых перспективных материалов на базе химически модифицированных продуктов переработки угольного сырья (комплексные удобрения, мелиоранты,  детоксиканты  и структурообразователи почв, сорбенты для очистки сточных вод, ингибиторы коррозии металлов, лекарственные средства, электронные материалы и высококачественное синтетическое жидкое топливо)» (гос. рег. № 0106 РК 01031).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 16 печатных работ, из них 7 статей в журналах, входящих в список рекомендованных ККСОН МОН РК, 9 тезисов конференций, в том числе 6 международных; получено положительное решение на выдачу предпатента РК.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, основной части, включающей три главы, заключения, списка использованных источников (110 наименований) и приложений. Она изложена на 119 страницах машинописного листа, содержит 20 таблиц, иллюстрирована 31 рисунком.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В литературном обзоре проведен анализ по синтезу, свойствам и биоактивности  производных цитизина, анабазина и монотиооксамидных соединений.

1 Синтез, строение, реакционная способность и биологическая активность монотиооксамидных производных природных и синтетических азотсодержащих гетероциклических структур

1.1 Синтез и строение новых монотиооксамидов

Синтез монотиооксамидов на основе алкалоидов цитизина, анабазина, а также морфолина и пиперидина был осуществлен путем взаимодействия их   хлорацетамидов (1-4) с элементной серой и аминами в присутствии триэтиламина в среде диметилформамида при комнатной температуре (20 0С).

Полученные вещества (5-12) хорошо растворяются во многих органических растворителях. В ИК спектрах соединений (5-12) присутствует сильная полоса поглощения в области 1640 см-1, обусловленная валентными колебаниями группы С=О, широкая полоса  поглощения в области 1160 см-1, связанная с валентными колебаниями C=S группы.

При анализе ПМР спектра N(S)-анабазинил-N(O)-анабазинилтиооксамида (6) установлены характерные для анабазинового фрагмента сигналы ароматических протонов пиридинового кольца в области слабых полей 7.18 - 8.48 м.д. Сигналы 6 протонов метиленовой группы в положениях 2,3,4 пиперидинового ядра проявляются в виде мультиплета в области 1.10 - 2.10 м.д. Метиленовые протоны положения 5 и протон метинной группы в положении 1 этого же цикла присутствуют в спектре при 3.25 и 2.91 м.д. соответственно. Также присутствуют пики 2Н (СН2) в области 3.05 м.д. в виде дублета и пики Н (СН) – в области 2.8 м.д. в виде синглета.

С целью установления пространственного строения  молекулы монотиооксамида – N(S)-мофолил-N(O)–пиперединилтиооксамида (8) было осуществлено рентгеноструктурное исследование* его структуры. Общий вид молекулы (8) представлен на рисунке 1.

Рисунок 1 – Простран-ственное строение моле-кулы монотиооксамида –N(S)-мофолил-N(O)-пипе-ридинилтиооксамида (8)

(*Рентгеноструктурный анализ проводили совместно с д.х.н., профессором К.М. Турдыбековым)

2.2 Изучение механизма реакции образования монотиооксамидов методами квантовой химии

Нами для компьютерного моделирования реакции образования монотиооксамидов был использован программный квантово-химический пакет Gaussian–2003 в полуэмпирическом приближении РМ3; для визуализации расчетных структур был привлечен графический пакет GaussView 3.09*. Процесс образования монотиооксамидов рассматривался через ряд промежуточных структур по следующей схеме:

Расчеты проводились для цикла серы S8, геометрические характеристики которого приведены на рисунке 2.

а

б

Рисунок 2 - Геометрические характеристики цикла S8 (а) и комплекса

сера S8-амин (б)

Согласно схемы представляет интерес оценить влияние аминной компоненты на активацию разрыва серных колец. Квантовохимическое моделирование реакции взаимодействия серы с амином показало возможность раскрытия восьмичленного кольца серы и образования активных заряженных частиц: полисульфиданионов RNH(S)nS- и полисульфидкатионов RNHSН(S)6-nН+. На основании выполненных расчетов нами был предложен четырехстадийный механизм данного процесса:

Таким образом, проведенные квантово-химические исследования механизма реакции синтеза монотиооксамидов позволили условно разделить реакцию синтеза на два отдельных процесса: расщепление восьмичленной  циклической молекулы серы под действием аминной компоненты и тиолирования метиленового фрагмента хлорацетамидов образовавшимися полисульфидионами:

2.3 Реакционная способность синтезированных монотиооксамидных производных алкалоидов и аминов

2.3.1 Синтез и строение тиогидразидов оксаминовых кислот

Взаимодействием легко доступных N(S)-морфолино-N(O)-R тиоокс-амидов (5-8) с гидразином в среде ДМФА синтезировали незамещенные тиогидразиды оксаминовых кислот (см. таблица 1).

————————————————

*Данные программы были предоставлены зав. кафедрой физической и аналитической химии КарГУ им. Е.А.Букетова, д.х.н., проф. Масалимовым А.С., расчеты были выполнены совместно с к.х.н., доцентом Пустолайкиной И.А.

Таблица 1 – Данные ПМР-спектров соединений (13-16)

Химический сдвиг, d, м.д.

Н1

Н2

Н3

Н4

Н5

Н6

Н7

Н8

Н9

13

6,42д

7,25дд

6,15д

3,22м

2,20м

4,31д

3,45д

2,23уш

4,35уш

14

8,49д

7,11к

7,62д

8,35с

4,34т

2,2м

3,78м

2,24уш

4,31уш

15

3,64т

2,50т

-

-

-

-

-

2,21уш

4,33уш

16

1,56м

2,49т

-

-

-

-

-

2,27уш

4,35уш

Осуществлен синтез карбамоиламидоксимов (17-20) с достаточно высокими выходами (48-61%) реакцией соответствующего хлорацетамида с амином в присутствии элементной серы. Установлено, что реакция легче идет в среде пиридина: продукты реакции выделялись с последующей обработкой реакционной массы солянокислым гидроксиламином без промежуточного выделения образующегося монотиооксамида:

Синтезированные продукты (17-20) представляют собой кристаллические вещества растворимые во многих органических растворителях. Строение синтезированных соединений (17-20) доказаны данными ИК- и ПМР-спектроскопии, их состав подтвержден данными элементного анализа.

2.3.3    Взаимодействие ряда первичных диаминов с монотиооксамидными производными некоторых алкалоидов и их структурных аналогов

Осуществлено взаимодействие синтезированных монотиооксамидных производных алкалоидов с первичными диаминами. Установлено, что переамидирование монотиооксамидов (21-32) с диаминами сопровождается также реакцией гетероциклизации по тиокарбонильной группе монотиооксамидов, что позволило синтезировать различные 4,5-дигидроимидазол-2-карбоксамиды (21-32) с выходами 39-86 %.

 

Взаимодействием хлорацетанабазина с этилендиамином в присутствии серы осуществили синтез 4,5-дигидроимидазол-2-карбоксамида (33) (26%). Установлено, что при проведении реакции с одновременным вводом реагентов, образуются N,N’-диаминобис(тиооксамид) (33), а в случае использования предварительно приготовленного раствора элементной серы в этилендиамине образуется соответствующий 4,5-дигидроимидазол-2-карбоксамид (26) с выходом 39%.

2.3.4 Образование тиооксаниловых кислот реакцией омыления    монотиооксамидов

В присутствии щелочи при комнатной температуре синтезированные монотиооксамиды подвергались реакции омыления до тиооксаниловых кислот с выходом 60-78% по следующей схеме:

Реакции омыления монотиооксамидов (5-8) были осуществлены путем растворения монотиооксамидов в 10%-ном водном растворе щелочи при комнатной температуре в течение 48 часов. Омыление, или щелочной гидролиз амидов, как и гидролиз сложных эфиров протекает по тетраэдрическому механизму ВАС2. Вероятнее всего, лимитирующей стадией процесса является распад тетраэдрического интермедиата (II).

Полученные кислоты (33-36) представляют собой кристаллические вещества и густое масло, не кристаллизующееся при стоянии, хорошо растворимые в воде, но не растворимые в органических растворителях. Строение соединений подтверждены данными ИК- и ПМР-спектроскопии (таблица 2).

Таблица 2 – Данные ИК- и ПМР-спектров соединений (33-36)

ИК-спектр, n,см-1

Химический сдвиг, d, м.д.

С=О

ОН

Н1

Н2

Н3

Н4

Н5

Н6

Н7

33

1630

3300

6,43д

7,22дд

6,15д

3,23м

2,24м

4,22д

3,47д

34

1580

3280

8,41д

7,13к

7,62д

8,36с

4,36т

1,82-2,57м

3,77м

35

1560

3350

3,63т

2,59т

-

-

-

-

-

36

1640

3310

1,52м

2,53т

-

-

-

-

-

2.3.5    Реакция взаимодействия новых монотиооксамидов с α‑галогенкетонами с образованием тиазолов

С целью расширения арсенала новых биологически активных веществ нами осуществлено взаимодействие синтезированных монотиооксамидов (5-8) с бромацетоном с образованием различных тиазолов (выходы 12-76%):

Аналогично для монотиооксамидов морфолина и пиперидина (7,8) получены тиазоловые соединения (39, 40).

Предположительно реакция идет в две стадии. Вначале происходит алкилирование бромацетоном по атому серы с дальнейшим присоединением амина по карбонильной группе по следующему механизму:

Полученные тиазолы (37-40) представляют собой масла, кристаллизующиеся при стоянии, растворимые в воде и нерастворимые в органических растворителях. С наименьшим выходом  (12%) выделено анабазиновое производное – (4-метилтиазол-2-ил)(анабазинил)-метанон (38), что, возможно, объясняется структурными особенностями субстрата.

В ИК спектрах синтезированных соединений (37-40) присутствуют полосы поглощения валентных колебаний -С=N связи в области 1500-1580 см-1, полосы валентных колебаний –С=О, -С-S связи проявляются в области 1580-1600 см-1 и 720-600 см-1 соответственно, также проявляются дополнительные полосы поглощения  в области 1660-1630 см-1, характерные для валентных колебаний CH2=CH-групп (рисунок 3).

Спектр ПМР-соединения (4-метилтиазол-2-ил)(анабазинил)-метанона (38) приведен на рисунке 3.

Рисунок 3 – ПМР спектр (4-метилтиазол-2-ил)(анабазинил)метанона (38)

2.4 Биологическая активность синтезированных соединений

Синтезированные соединения прошли испытания на афицидную и фунгицидную активность в Казахском научно-исследовательском институте защиты растений в лаборатории биотехнологии (КазНИИЗР, г. Алматы). Гепатопротекторная активность веществ изучались в Южно-Казахстанской государственной медицинской академии (г. Шымкент, д.м.н., проф. Орманов Н.Ж.).

Афицидная активность соединений. Оценку биологической эффективности соединений проводили на бахчевой тле в лабораторном боксе в изолированных вегетационных сосудах на растениях огурца (7-8 настоящих листьях), заселенных вредителем. Эталон-актеллик. Контроль-вода. Учет жизнеспособных особей. В результате лабораторно-вегетационных опытах соединение N(S)-морфолил-N(O)-анабазинилтиооксамид в концентрации  0,01 % обеспечивал подавление численности бахчевой тли на 77,3 %.

Фунгицидная активность соединений. В результате проведенных исследований установлено, что соединение N(S)-анабазинил-N(O)-анабазинилтиооксамид (10) обладает выраженной фунгицидной активностью против фитопатогенного гриба Botrytis cinerea (процент подавления роста – 64-68 %), а также проявило выраженную активность в варианте Fusarium oxysporum (процент подавления роста – 56-67 %).

Гепатопротекторная активность соединений. В результате проведенных исследований веществ установлено, что при остром токсическом гепатите, вызванном четыреххлористым углеродом, увеличивается содержание АЛТ, АСТ, ЛАП на 90 %, 50 % и 82 % соответственно, повышаются показатели тимоловой пробы более чем на 3 раза относительно эталона, под влиянием соединения 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-карбоксцитизинид (21) нормализуется ферментный спектр цитолиза гепатоцитов, улучшается дезинтоксикационная активность, одновременно нормализуется гистологическая картина печени.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Оценка полноты решения поставленных задач. В результате проведенных работ были синтезированы новые производные монотиооксамидов, тиогидразиды оксаминовых кислот, карбамоилами-доксимы, 4,5-дигидроимидазолы, тиооксаниловые кислоты, тиазолы. С помощью квантовохимических расчетов изучена реакционная способность и объяснен механизм образования монотиооксамидов. Выявлены вещества, обладающие фунгицидной, афицидной и гепатопротекторной активностью.

Разработка рекомендаций и исходных данных по конкретному использованию результатов. Разработанные оптимальные условия синтеза новых монотиооксамидных производных природных и азотсодержащих гетероциклических структур могут быть использованы для получения подобных соединений с использованием различных алкалоидов. Результаты биоиспытаний могут быть использованы для установления взаимосвязи «структура-активность».

Сравнение с лучшими достижениями в этой области. Синтезу и изучению биологической активности производных монотиооксамидов посвящено немало работ, однако, несмотря на очевидный прогресс в этой области, монотиооксамиды и их производные, синтезированные на основе некоторых природных алкалоидов, таких как анабазин и цитизин, известных своими уникальными биологически активными свойствами, не исследовались и требуют детального изучения. В работе впервые разработаны оптимальные условия синтеза монотиооксамидов на основе алкалоидов.

Проведенные первичные биоиспытания на гепатопротекторную  активность 4,5-дигидроимидазол-2-карбоксамидов показали перспективность применения подобного рода соединений при проведении исследовательских работ по конструированию новых лекарственных веществ.

В результате научно-исследовательской работы по целенаправленному поиску и синтезу новых монотиооксамидных производных алкалоидов можно сделать следующие выводы:

1.     Изучена реакция S - функционализации a-хлорацетамидов с элементной серой и аминами и разработаны методы синтеза монотиооксамидных производных алкалоидов цитизина и анабазина. На основании полученных экспериментальных данных и квантово-химических расчетов предложен двухстадийный механизм образования монотиооксамидных производных изучаемых алкалоидов с участием полисульфидных тионов и образованием ряда промежуточных структур, участвующих в процессах тиолирования метиленового фрагмента.

2.     Изучен и предложен метод получения тиогидразидов оксаминовых кислот реакцией переамидирования монотиооксамидов гидразин-гидратом с количественным выходом целевого продукта.

3.     При взаимодействии N-(S)-замещенных монотиооксамидных производных алкалоидов с гидроксиламином установлено, что проведение данной реакции в жестких условиях только в среде основания приводит к образованию соответствующих карбамоиламидоксимов.

4.     Исследована реакция переамидирования синтезированных монотиооксамидов с диаминами. Установлено, что нуклеофильная атака аминогруппы диамина по тиокарбонильной группе монотиооксамидов приводит к образованию различных гетероциклических соединений - 4,5-дигидроимидазол-2-карбоксамидов. Изучен и предложен одностадийный метод синтеза 4,5-дигидроимидазол-2-карбоксамидов взаимодействием соответствующих хлорацетамидов алкалоидов с диаминами в присутствии элементной серы.

5.     Осуществлена реакция омыления монотиооксамидных производных алкалоидов цитизина, анабазина и др. аминов. Показана возможность протекания щелочного гидролиза изучаемых монотиооксамидов по тетраэдрическому механизму ВАС 2 в две стадии.

6.     Взаимодействием синтезированных новых монотиооксамидов с a-галогенкетонами, получены и охарактеризованы целый ряд новых тиазоловых соединений, содержащих потенциально биоактивные фрагменты антибактериальных препаратов, предложены оптимальные методы их получения.

7.     В результате проведенных научных исследований синтезировано 40 новых производных монотиооксамидов. С применением современных физико-химических методов анализа (ИК-, ПМР-спектроскопия, рентгеноструктурный анализ) установлено их строение.

8.     Изучена биологическая активность синтезированных соединений, среди которых обнаружены вещества с высокой фунгицидной, афицидной и гепатопротекторной активностью.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1 Рахимжанова Н.Ж., Бакбардина О.В., Фазылов С.Д., Газалиев А.М. Синтез новых монотиооксамидных производных алкалоида анабазина / Тезисы докл. VIII Молод. науч. школы-конф. по органической химии. – Казань, 2005. – С.404.

2 Бакбардина О.В., Рахимжанова Н.Ж., Фазылов С.Д., Газалиев А.М. Синтез монотиооксамидов на основе алкалоида анабазина / Материалы Межд. научно-практ. конф. «Физико-химические процессы в газовых и жидких средах». – Караганда, 2005. – С.379-381.

3 Бакбардина О.В., Рахимжанова Н.Ж., Газалиев А.М., Фазылов С.Д., Кудайбергенова С.Ж. Синтез монотиооксамидов на основе циклических аминов // Вестник КарГУ. Серия хим. – 2005. –№2(38). – С.42-44.

4 Бакбардина О.В., Газалиев А.М., Рахимжанова Н.Ж., Фазылов С.Д. Синтез новых карбамоиламидоксимов на основе некоторых циклических аминов // Вестник КазНУ. Серия хим. - 2005. –№4(40). – С.7-9.

5 Бакбардина О.В., Газалиев А.М., Фазылов С.Д., Турдыбеков К.М., Рахимжанова Н.Ж., Шалтаков С.Н. Синтез монотиооксамидов на основе некоторых природных и синтетических азотсодержащих гетероциклов / Материалы Межд. научно-практ. конф. «Соврем. проблемы органич. синтеза, электрохимии и катализа», посвящ. 80-летию проф. Кирилюса И.В. – Караганда, 2006. – С.336-339.

6 Рахимжанова Н.Ж., Бакбардина О.В., Газалиев А.М., Фазылов С.Д., Букеева А.Б. Синтез алкалоидсодержащих производных 4,5-дигидроимидазола / Материалы IV Всеросс. научной школы-конф. «Химия и технология растительных веществ». – Сыктывкар, 2006. – С.163.

7 Рахимжанова Н.Ж., Бакбардина О.В., Газалиев А.М., Фазылов С.Д., Кудайбергенова С.Ж. Некоторые циклические амины в синтезе монотиооксамидов / Материалы Межд. научно-методич. конф. «Совершенствование взаимосвязи образования и науки в XXI веке и актуальные проблемы повышения качества подготовки высококвалифицированных специалистов». – Шымкент, 2006. – С.159-160.

8 Пухнярская И.Ю., Рахимжанова Н.Ж., Бакбардина О.В., Газалиев А.М., Фазылов С.Д., Кудайбергенова С.Ж. Серосодержащие производные монотиооксамидного и ксантогенатного строения / Труды 2-го Межд. форума «Актуальные проблемы современной науки». Естеств. науки. – Самара, 2006. – Ч.9. – С.32-35.

9 Газалиев А.М., Журинов М.Ж., Бакбардина О.В., Рахимжанова Н.Ж., Фазылов С.Д. Реакция гетероциклизации монотиооксамидов и хлорацетамидов // Доклады НАН РК. – 2006. – №3. – С.5-8.

10 Бакбардина О.В., Рахимжанова Н.Ж., Газалиева М.А., Фазылов С.Д., Баймагамбетов Е.Ж. Синтез и биологическая активность монотиооксамидов анабазина и цитизина // Журнал прикладной химии. – 2006. – Т.79, №3. – С.513-514.

11 Бакбардина О.В., Ибраев М.К., Газалиева М.А., Рахимжанова Н.Ж., Фазылов С.Д. Некоторые аспекты направленного синтеза монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот // Известия НАН РК. Серия хим. – 2006. -№6(360). – С.25-29.

12 Бакбардина О.В., Рахимжанова Н.Ж., Газалиева М.А., Фазылов С.Д., Баймагамбетов Е.Ж. Синтез и фунгицидная активность алкалоидсодержащих монотиооксамидов // Новости науки Казахстана. – 2006. – №3 – С.62-64.

13 Пустолайкина И.А., Рахимжанова Н.Ж. Оценка влияния аминной компоненты на активацию разрыва серных колец / Тезисы докл. Межд. школы-семинара «Проблемы электрохимии XXI века». – Алматы, 2007. –  С.112.

14 Пустолайкина И.А., Рахимжанова Н.Ж. Квантово-химическое исследование механизма реакции синтеза монотиооксамидов / Материалы V Межд. Беремжановского съезда по химии и химической технологии, посвящ. 95-летию Б.А.Беремжанова. – Алматы, 2007. – №1(45). – С.10-14.

15 Пустолайкина И.А., Рахимжанова Н.Ж. Изучение механизма реакции синтеза монотиооксамидов методами квантовой химии / Материалы III Межд. науч. конф. «Современные тенденции развития науки в Центральной Азии», Известия науч-техн. общества «КАХАК», спец. выпуск. – Алматы, 2007. – №17. – С.88-90.

 16 Пустолайкина И.А., Рахимжанова Н.Ж. Моделирование механизма реакции синтеза монотиооксамидов методами квантовой химии / Тезисы докл. Х Молод. конф. по орган. химии. – Уфа, 2007. – С.245.

 17 Заявка № 2005/1371.1 РК. N(S)-морфолил-N(O)-анабазинил-тиооксамид, обладающий афицидной активностью / Бакбардина О.В., Рахимжанова Н.Ж., Фазылов С.Д., Газалиева М.А., Баймагамбетов Е.Ж.; заявл.  02.08.06.

 18 Заявка № 2005/1372.1 РК. N(S)-анабазинил-N(O)-анабазинилтио-оксамид, обладающий фунгицидной активностью /Бакбардина О.В., Рахимжанова Н.Ж., Фазылов С.Д., Газалиева М.А., Баймагамбетов Е.Ж., Адамбекова К.А.; заявл.  02.08.06.

18 Заявка № 2006/0608.1 РК. 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-карбокс-цитизинид, обладающий гепатопротекторным действием / Бакбардина О.В., Рахимжанова Н.Ж., Газалиева М.А., Фазылов С.Д., Орманов Т.Н.; заявл. 23.05.06.

2008
Автореферат
float(0.184267997742)