Гигиено-токсикологическая оценка риска возникновения генетических эффектов в условиях промышленного города

УДК 613.633: 612.1: 546.172.6: 014.49


На правах рукописи


ДЮСЕМБАЕВА НАЙЛЯ КАМАШЕВНА

Гигиено-токсикологическая оценка риска возникновения генетических эффектов в условиях промышленного города

14.00.07 - Гигиена

Автореферат

диссертации на соискание степени доктора медицинских наук

Республика Казахстан Алматы, 2007


Работа выполнена в Национальном Центре гигиены труда и профессиональных заболеваний Министерства здравоохранения Республики Казахстан


Научные консультанты:


академик НАН РК, доктор медицинских наук,

профессор I Кулкыбаев Г.А.



Официальные оппоненты:


доктор медицинских наук, профессор Намазбаева З.И.

доктор медицинских наук, профессор Айджанов М.М.

доктор медицинских наук, профессор Козловский В. А.


доктор медицинских наук, профессор Жаркинов Е.Ж.

Ведущая организация: Казахская Государственная медицинская академия МЗ РК (г. Астана)

Защита диссертации состоится 9 ноября 2007 года в 15 часов на заседании Объединенного диссертационного совета ОД 53.28.01 при Казахской академии питания по адресу г. Алматы, ул. Клочкова, 66.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Казахской академии питания по адресу г. Алматы, ул. Клочкова, 66.

Автореферат разослан «______ » октября 2007 года

Ученый секретарь

Объединенного диссертационного совета,

доктор биологических наук, профессор                                        О.В. Багрянцева


Введение

Актуальность. Вхождение Казахстана в число 50 наиболее конкурентных стран мира, а также вступление в ВТО являются особо важными задачами для индустриальных регионов Казахстана, насыщенными как предприятиями, добывающими сырье, так и перерабатывающими. И здесь необходимо сделать акцент на экологическую безопасность. [Н.А. Назарбаев, 2007].

Высокий уровень химической нагрузки на среду обитания отмечается, прежде всего, на урбанизированных территориях с развитой энергетической, металлургической, горнодобывающей и другими отраслями промышленности [Г.А. Кулкыбаев, 2005, У.К. Кенесариев, 2005]. Концентрация крупных промышленных комплексов в городах Казахстана создает постоянную опасность высокого уровня загрязнения атмосферного воздуха на протяжении длительного времени. Этому способствуют значительные выбросы на ограниченной территории, недостаточное финансирование природоохранной деятельности, использование устаревших технологий, низкая эффективность очистных сооружений в сочетании с природно-климатическими условиями [Ю.А. Рахманин Б.М., С.М. Новиков, 2003, М.А. Пинигин, Н.В. Русаков, 2006].

Одним из фундаментальных исследований в области гигиенической науки является изучение механизмов общетоксических и специфических проявлений действия химических веществ окружающей среды на человека; установление чувствительности организма и определение факторов риска в условиях реальной химической нагрузки [А.М. Большаков, Г.М. Земляная,

2005, В.Д. Суржиков, 2006].

Стабильно высокая заболеваемость в экологически неблагоприятных районах указывает на несовершенство профилактической медицины на доклинической стадии заболевания, где особое значение должно уделяться отдаленным последствиям, изучение которых обусловлено присутствием комплекса антропогенных загрязнений генетически активных веществ -мутагенов [Г.Н. Красовский, 2006, И.В. Саноцкий, 2007].

Большинство вновь возникших мутаций, не прошедших эволюционного отбора, отрицательно влияют на жизнеспособность организма человека. В настоящее время в научной литературе приводятся данные по величине генетического груза в популяциях человека: 10% новорожденных являются носителями генетических дефектов (физических или умственных); 30% человеческих эмбрионов погибают до рождения; до 15% браков бесплодны из-за нарушения репродуктивной функции одного из супругов [Н.М. Мамедалиева, 2003]. Наблюдается тенденция к увеличению частоты аномалий развития среди новорожденных и умерших детей. Заболеваемость раннего перинатального периода, мертворождаемость, невынашиваемость беременности, младенческая смертность в крупных промышленных центрах - в два и более раз выше, чем в прилегающих регионах [Г.С. Святова, Г.Ж. Абильдинова, 2003]. Это, прежде всего, связано с тем, что при определении предельно-допустимой концентрации (ПДК) многих химических веществ,


лекарств, пестицидов мутагенная активность не учитывалась. Мутагенный эффект не изучался как потенциальный признак вредности и, по существу, не входил как критерий в класс опасности. [Л.П. Сычева, В. С. Журков, 2005].

Все большее место в деятельности международных сообществ в области химической безопасности занимает длительное воздействие малых и сверхмалых концентраций техногенных загрязнителей. Для Центрального Казахстана в силу климатических и антропогенных особенностей одним из ведущих факторов в качестве загрязнителя является пыль, в состав которой входит комплекс высокотоксичных и стойких металлов в малых концентрациях. Механизм воздействия комплекса тяжелых металлов различного класса опасности в составе пыли, зависящего от вида выбросов на основных производствах Казахстана, мало изучен. Тяжелые металлы, даже в сверх малых концентрациях, проявляют устойчивость и способность накапливаться в организме и в объектах окружающей среды. В первую очередь, это свинец, мышьяк, кадмий, особое внимание которым уделяют документы Международной программы по химической безопасности (МПХБ). Актуальность проблемы определяется воздействием металлов на геном человека и нарушением механизмов к воспроизводству [З.И. Намазбаева, 2005].

Естественной биологической моделью для изучения повреждающего действия экзогенных химических веществ может служить система мать - плод -новорожденный. Эмбрион и плод на определенной стадии своего развития полностью не защищены от воздействия ксенобиотиков, попавших в организм матери. Изучение эмбриотоксического, тератогенного, мутагенного и гонадотропного действия химических соединений, в том числе и микроконцентраций металлов в составе пыли, является наиболее неизученным в области профилактической токсикологии и требует дальнейших экспериментальных исследований в этом направлении.

В спектре эколого-гигиенических работ, имеются лишь единичные исследования по оценке индуцированного мутагенеза у населения в условиях реальной химической нагрузки [В.В. Юрченко, 2005]. Это обусловлено несовершенством подходов к выявлению мутагенных факторов химической природы в комплексе загрязнения среды; отсутствием критериев оценки уровня генотоксической нагрузки их воздействия. Практически не изучены особенности хронического воздействия мутагенов на уровне малых доз и на уровне ПДК на организм млекопитающих. Крайне важным является исследование процессов сопряжения индуцированного мутагенеза и метаболических систем организма при химической нагрузке; требуется теоретическое и экспериментальное обоснование генетико-гигиенического мониторинга. Обозначенный перечень вопросов определил цель и задачи настоящей работы.

Цель: гигиеническая оценка и разработка токсико-генетических критериев реальной химической нагрузки путем экспериментального обоснования мутагенности ведущего фактора и оценки риска отдаленных последствий для населения.


Задачи исследования:

1. Изучить региональные природно-климатические и антропогенные закономерности в формировании среды обитания промышленного города.

2. Определить реальную химическую нагрузку на селитебные территории, прилегающие к БГМК.

3. Провести компьютерное картографирование на основе полученной базы данных, с выделением реальной опасности для здоровья населения ведущих факторов окружающей среды.

4. Провести экспериментальную оценку репродуктивной функции у крыс различного пола; апробировать методы учета генетических нарушений в соматических и генеративных клетках крыс при воздействии малых доз пыли.

5. Разработать систему токсико-генетических критериев при проведении мониторинга в системе «среда-мать-плод-новорожденный».

6. На основе расчета реальной химической нагрузки и дозового риска в возникновении генетических эффектов у взрослого населения дать оценку опасности фактического загрязнения объектов окружающей среды, с прогнозом отдаленных эффектов.

7. Изучить особенности метаболического статуса с учетом органоспецифичности у женщин и мужчин.

8. Дать гигиеническую оценку факторам риска для детского населения с определением дозовой химической нагрузки.

9. Определить приоритет и значимость гигиено-генетических проблем по первичной профилактике соматических мутаций и врожденной патологии у человека.

Научная новизна:

1. Впервые экспериментально обосновано возникновение индуцированного
мутагенеза с развитием                            эмбриотоксического, тератогенного,
гонадотропного эффектов при воздействии пыли промышленного города
на уровне ПДК.

2. Дана токсикологическая оценка уровня потенциальной генетической опасности пыли на уровне ПДК, в состав которой входит комплекс тяжелых металлов. Установлены изменения в функции системы метаболического обезвреживания, оказывающих значимое влияние на частоту и специфику мутаций в соматических и половых клетках животных и получены данные для оценки степени риска для населения.

3. Впервые установлено, что пыль, в состав которой входят стойкие соединения металлов, вызывает оксидативный стресс, который в сочетании с нарушением функциональной активности альвеолярных макрофагов, изменяет метаболический контроль за генетическим постоянством клеток организма, что определяет один из механизмов реализации токсико-генетического эффекта.


4. Предложена модель исследования, сочетающая экспериментальную идентификацию генотоксикантов и тестирование мутагенности на популяционном уровне, в системе «мать-плацента-плод-новорожденный», что подтверждается патентом на изобретение «Способ диагностики заболеваний, обусловленных воздействием техногенных факторов химической природы» (№ 37748, РК, 2003).

5. Разработаны токсико-генетические критерии в оценке воздействия пылевого фактора, составляющие основу для оценки степени риска генетических эффектов:

• Индекс беременности

• Индекс плодовитости

• Морфология спермы

• Цитогенетические показатели (МЯТ, ХА)

• Жизнеспособность эмбрионов (мертворождаемость, ранняя неонатальная смертность, летальность в младенческом возрасте)

• Тератогенность (врожденные пороки развития)

• Метаболические изменения (оксид азота, МСМ, ПОЛ/АОЗ).

6. Разработанные подходы по оценке мутагенности загрязнения окружающей среды по проблеме изучения генетических последствий на человека, составили методическую основу в обосновании концептуальной модели локального генетико-гигиенического мониторинга. Впервые разработана интегральная модель мониторинга риска генетических эффектов:

• информационно-аналитическая экспертиза промышленного региона с инвентаризацией загрязнения объектов окружающей среды и развернутым анализом характера и степени загрязнения атмосферного воздуха, воды и почвы;

• экспериментальная оценка индуцированного мутагенеза при воздействии малых доз пыли, в состав которой входят стойкие соединения металлов;

• регистрация генетических нарушений в популяции человека на локальной территории;

• оценка величины генетического риска для человека (расчет риска отдаленных последствий).

Теоретическая значимость: впервые обоснованы нарушения репродуктивной функции в условиях реальной химической нагрузки, где одной из особенностей воздействия является метаболическая перестройка организма, с инактивацией NO, дисбалансом ПОЛ/АОЗ, окислительной модификацией белков, накоплением молекул средней массы. Важным в теоретическом отношении является установление в условиях эксперимента структурно-функционального поражения альвеолярных макрофагов, когда избыточные пероксигеназные процессы токсичны как для клетки, так и для внутриядерных структур.


Установлено, что при воздействии пылевого фактора на уровне ПДК, окислительный стресс в сочетании с нарушением физиологической активности альвеолярных макрофагов изменяет метаболический контроль за генетическим постоянством клеток организма и определяет «ключевой» механизм в реализации генетического эффекта.

Впервые доказано, что генотоксический эффект пылевого фактора реализуется нарушением фетоплацентарного барьера, проявляющегося развитием репродуктивных нарушений в системе «мать-плацента-плод-новорожденный». Половые и соматические клетки, подвергаясь окислительной инактивации, становятся более чувствительными к метаболитам химических веществ, что отражается на процессах эмбриогенеза.

Основные положения, выносимые на защиту:

- Токсикологическая характеристика отдаленных последствий в условиях реальной химической и пылевой нагрузки, где ведущим фактором являются стойкие соединения металлов первого класса опасности и изучение состояния метаболических процессов, позволила выявить закономерности развития репродуктивных нарушений с учетом мутагенного, гонадотропного, эмбриотоксического, тератогенного эффектов в экспериментальных условиях.

- Метаболические процессы, свидетельствующие об эндогенной интоксикации организма человека, являются основой для первичного отбора лиц, у которых повышена нестабильность генома при воздействии неблагоприятных факторов окружающей среды.

- Реальная пылевая и химическая нагрузка вызывает нестабильность генома у различных представителей изучаемой популяции населения, что проявляется увеличением частоты и распространенности генетически зависимых видов патологии: спонтанные аборты, патология эмбрионального и раннего неонатального периодов (врожденные пороки развития, незрелость, недоношенность, мертворождаемость).

- На основе оценки дозового риска можно давать прогнозные оценки возникновения генетических эффектов в системе «среда-мать-плод-новорожденный»

Практическая значимость:

1. Разработана и апробирована 4-х этапная система гигиенической оценки токсичности пылевого фактора, включающая информационный анализ и санитарно-гигиеническую характеристику, экспериментальную идентификацию мутагена с оценкой репродуктивной функции у крыс различного пола, эпидемиологические специфические исследования населения, картирование территории на зоны повышенного генетического риска.

2. По материалам поиска, анализа, систематизации результатов исследований сформирована база данных врожденной патологии, в


рамках программы ПРОООН «Начальная помощь Республике Казахстан по выполнению обязательств по Стокгольмской конвенции о стойких органических загрязнителях», на основе которой созданы карты в системе ГИС. Их использование в гигиенической практике существенно повышает эффективность по первичному выявлению и учету генетически активных загрязнителей окружающей среды на изучаемых территориях.

3.   Специальные экспериментальные исследования позволили получить
результаты, на основании которых рекомендован ряд биохимических и
цитогенетических показателей для практического использования в
качестве скрининг-тестов. Выпущены методические рекомендации:
«Биохимические методы в гигиенических исследованиях»,
«Цитогенетические и биофизические показатели нестабильности генома
человека при действии неблагоприятных факторов окружающей среды»,
«Исследование мутагенной активности химических веществ в
токсикологических экспериментах».

4. В методическом аспекте существенное значение имеет экспериментальное обоснование количественной оценки мутагенного эффекта пылевого фактора окружающей среды с показателями степени и характера загрязнения объектов окружающей среды, что позволило выделить зоны повышенного риска с проведением специального эпидемиологического исследования с последующим составлением карт. Учет количественных зависимостей в системе «химическая нагрузка -время воздействия - мутагенный эффект - индикаторный объект» позволяет оценить долевой вклад загрязнителей в формирование мутагенной нагрузки и уточнить зоны повышенного риска на селитебных территориях.

5. При проведении эколого-гигиенической экспертизы использован разработанный метод направленного отбора при оценке состояния здоровья в группах беременных и новорожденных и внедрен в региональную программу по координации профилактики рождения детей с врожденными и наследственными заболеваниями.

Апробация работы. Основные фрагменты диссертационной работы доложены на: Российско-Казахстанском международном семинаре «Новые технологии 21 века в медицине», г. Караганда, 2003 г.; Международной научно-практической конференции «Современные диагностические технологии на службе здравоохранения», г. Омск, 2003 г.; Республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы онкогематологии и неонатологии», г. Караганда, 2003 г.; пятом съезде физиологов Казахстана «Физиология, адаптация, стресс», г. Караганда, 2003 г.; на заседании Министерства окружающей среды в рамках проекта ПРОООН/ГЭФ «Начальная помощь РК по выполнению обязательств по Стокгольмской конвенции о СОЗ», г. Астана, 2004 г.; третьей Международной научно-практической конференции «Тяжелые металлы, радионуклиды и элементы-биофилы в окружающей среде», г. Семипалатинск, 2004 г.;  региональной научно-практической конференции


«Проблемы экологии и развития городов», г. Усть-Каменогорск, 2004 г.; Международной научно-практической конференции «Вопросы физиологии, гигиены труда и профессиональной патологии», г. Караганда, 2004 г.; Международной научно-практической конференции «Проблемы диагностики и коррекции состояния здоровья в напряженной экологической среде», г. Санкт-Петербург, 2006 г.; Всероссийской научно-практической конференции «Профессиональное гигиеническое обучение формирования здорового образа жизни детей, подростков и молодежи», г. Москва, 2006 г.; втором съезде врачей-лаборантов Республики Казахстан, г. Алматы, 2006 г.; Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы экологии и природопользования в Казахстане и сопредельных территориях», г. Павлодар, 2006г.; Международной научно-практической конференции «Современные проблемы профессиональной патологии», г. Караганда, 2007 г.

Публикации. По результатам научной работы опубликовано 48 печатных работ, имеется патент № 37748. РК, 2003 на изобретение «Способ диагностики заболеваний, обусловленных воздействием техногенных факторов химической природы».

Связь диссертации с планами научных работ. Докторская диссертация являлась фрагментом НИР «Изучение роли оксида азота и первичного клеточного звена защиты на повреждающий эффект полиметаллической пыли» (Госрегистрация № 0103РК00354, 2003-2005 г.г.). Фрагменты диссертационной работы были выполнены по гранту Фонда Макартуров «Защита репродуктивного права женщин на рождение здорового потомства» 01-68423­000 (Госрегистрация № 0102РК00017, 2001-2003 г.г.), а также в рамках проекта ПРОООН/ГЭФ «Начальная помощь РК по выполнению обязательств по Стокгольмской конвенции о СОЗ» (Госрегистрация №00013224, 2004-2005 г.г.).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 233 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, обобщения результатов, заключения и выводов. Текст содержит 76 таблиц, иллюстрирован 56 рисунками. Библиографический указатель содержит 375 источников.

Основная часть

Объекты, объемы и методы исследования. В качестве объекта исследования был выбран г. Балхаш, являющийся типичным для Центрального Казахстана городом с развитой промышленностью.

Для выполнения работы использовались гигиенические, токсикологические, биохимические, генетические, эпидемиологические, статистические, математические методы. Всего проведено 5862 исследования, обследовано 2227 человек, использовано 517 экспериментальных животных. Объем и методы исследования, использованные в работе, представлены в таблице 1.



Таблица 1 - Объем и методы исследования


Во время забора проб атмосферного воздуха и почвы учитывались характер, степень и дальность распространения выбросов, метеорологические условия. Точки забора располагались в жилом массиве на различном расстоянии от БГМК - 500 м (1 зона), 3500 м (2 зона), 7000 м (3 зона).


Были произведены количественный и качественный спектральные анализы на содержание химических элементов в городской пыли методом атомной эмиссии. Ведущие компоненты использованной для экспериментальных исследований пыли представлены в таблице 2.

Для обоснования воздействия пыли, как ведущего фактора, был проведен эксперимент на белых крысах, весом 180-220 г, содержащихся на стандартном пищевом рационе и находившихся в одинаковых условиях вивария. Экспериментальные животные подвергались ингаляционному воздействию городской Балхашской пылью в дозе 0,05 мг/м , в течение 4 месяцев и были разделены на следующие группы:

1 группа - запыленные самцы и запыленные самки

2 группа - запыленные самцы и интактные самки

3 группа - интактные самцы и запыленные самки

4 группа - чистые самцы и чистые самки (контроль)

Основными характеристиками оценки эмбриотоксичности являлись: индекс оплодотворяемости, предимплантационные потери, количество самок с мертвыми имплантатами относительно общего числа беременных крыс, количество погибших имплантантов к общему количеству имплантантов. При оценке тератогенного действия учитывались видимые врожденные пороки развития. При наблюдении за потомством во втором поколении учитывались смертность, коэффициент выживаемости.

При изучении мутагенной активности пылевого фактора были использованы микроядерный тест и цитогенетический анализ клеток костного мозга лабораторных животных. Метафазный анализ хромосом костного мозга проводился по методу Форда и Воллама, в модификации Шарипова И.К.


Хромосомные аберрации анализировались на компьютерной системе «Genetiscan», под микроскопом «Axioskop», при увеличении 100x1,25.

Для оценки гонадотропного действия были использованы такие морфометрические показатели, как состояние семяродного эпителия, индекс сперматогенеза, суммарное количество нормальных сперматогоний, количество канальцев со слущенным семяродным эпителием, число канальцев с 12-й стадией мейоза.

В биоматериалах (сыворотка крови, гомогенаты матки, плаценты) регистрировались катаболиты окислительной модификации белков, путем определения альдегидных и кетонных групп аминокислот при взаимодействии их с 2,4-динитрофенилгидразином по методу Дубининой Е.Е и соавт. Уровень молекул средней массы определялся по методу Габриеляна Н.И., в модификации Николайчик В.В.. Активность каталазы измерялась по методу Королюк М.А.. Определение оксида азота проводилось по методу Голикова П.П., в модификации Кулкыбаева Г.А., Намазбаевой З.И.

Для изучения частоты и типов хромосомных аберраций в работе был использован метод культивирования лимфоцитов периферической крови, по Moorhead et al., в модификации Hungerford et al.

При учете врожденных пороков развития у новорожденных использовались однозначные критерии и единая классификация ВПР. Изучение репродуктивного здоровья женщин проводилось в семейных врачебных амбулаториях г. Балхаша на акушерско-гинекологических приемах методом интервьюирования.

Статистическая обработка производилась по стандартным программам, с применением корреляционного и регрессионного анализа.

Результаты исследований и их обсуждение

В географическом отношении г. Балхаш расположен на равнинной местности, поверхность которой имеет незначительный уклон в сторону озера. Основные источники поступления загрязняющих веществ в атмосферный воздух представлены промышленными предприятиями и автотранспортом, всего в г. Балхаше зарегистрировано более 200 действующих источника, которыми выбрасываются вредные вещества 39 наименований. Приоритетными загрязняющими веществами, выбрасываемыми в атмосферу, являются диоксид серы, оксид углерода, диоксид азота, фенол, пыль. В состав пыли входит целый ряд тяжелых металлов, среди которых имеются такие высокотоксичные компоненты, как медь, свинец, мышьяк, кадмий, цинк.

Градообразующим является Балхашский горнометаллургический комбинат по переработке меди (БГМК). Несмотря на то, что подавляющее количество организованных источников выбросов имеют системы очистки, их эффективность недостаточна для достижения нормативного качества атмосферного воздуха. Анализ лабораторных исследований атмосферного воздуха г. Балхаша, показал, что на протяжении изучаемого периода, суммарное загрязнение пылью, диоксидом серы, серной кислотой и солями тяжелых металлов превышало ПДК в разные годы от 41% до 11%. Наибольший


вклад в загрязнение вносят диоксид серы и взвешенные вещества (пыль). Так, пылевая нагрузка превышала ПДК более чем в 50% проб, достигнув максимального превышения количества проб в 94,5% в 2000 году (173 пробы из 183 превышали ПДК). В 2005 и 2006 г.г. превышение ПДК по взвешенным частицам было в 31,2 % и 26,2 % проб соответственно.

Индекс загрязнения атмосферы (ИЗА) составил в среднем по г. Балхашу 14,3. Наиболее высоким этот показатель был на расстоянии 500 метров от БГМК - 24,7. На расстоянии 1000 метров ИЗА снизился на 26 %, 2000 метров - на 36 %, 3500 метров - на 53 %. Наименьшим индекс загрязнения атмосферного воздуха был на расстоянии 7000 метров, где этот показатель составил 0,71.

Распределение загрязняющих веществ в пробах атмосферного воздуха г. Балхаша, свидетельствовало о том, что ведущее место занимает диоксид серы, второе место - недифференцированная пыль, на третьем - серная кислота. Часто высокую заболеваемость верхних дыхательных путей при загрязнении атмосферного воздуха связывают с действием углекислого, сернистого и других газов. Вместе с тем, газы легко проникают в легкие и также легко выводятся, не кумулируясь в организме, тогда как металлы способны накапливаться в организме. В связи с тем, что пылевой фактор в окружающей среде представляет собой комплекс металлов в малых концентрациях, и превышает ПДК в 50 % проб, необходимо было с гигиенической точки зрения экспериментально обосновать его значимость в нарушениях репродуктивной функции.

Острой экологической проблемой является хвостохранилище комбината. Отсутствие полигона для захоронения промышленных отходов приводит к тому, что основная масса токсичных отходов 1-2 класса опасности накапливается в нем и способствует дополнительному техногенному загрязнению почвенного покрова и вторичному загрязнению атмосферного воздуха. Качественный анализ показал, что в почве г. Балхаша методом атомной эмиссии, определялось порядка 20-30 химических элементов. Самое высокое содержание выявлено на расстоянии 500 метров, где наблюдалось максимальное накопление меди, свинца, мышьяка, никеля, кобальта и кадмия. Уровень накопления тяжелых металлов был выше ПДК от 60 до 5 раз. На расстоянии 2,5 км наблюдались аналогичные изменения, где содержание меди, свинца, цинка и мышьяка было выше ПДК от 12 до 2 раз. По мере удаления от промышленных предприятий количество металлов, превышающих ПДК, уменьшилось. Это были в основном свинец, медь, цинк, их концентрации на расстоянии 6,5 км превышали предельный уровень от 6 до 1,5 раз.

Экспериментальные исследования, при оценке поведенческих реакций от воздействия городской пыли г. Балхаша в дозе 0,05 мг/м , показали подавление двигательного компонента поведения, о чем свидетельствовало снижение показателей вертикальной и горизонтальной активности по сравнению с контрольной группой, особенно выраженное при динамическом наблюдении за поведением животных. Было выявлено достоверно значимое снижение веса и мышечной силы у животных опытной группы к концу


эксперимента на 34,5% (р<0,01), что являлось результатом интоксикации организма.

Изучение специфического действия, направленное на установление токсичности изучаемого фактора на эмбрион и плод, показало, что общее количество плодов в опытных группах было выше, однако жизнеспособных плодов в опыте было в 2 раза меньше (р<0,001), чем в контроле. К моменту вскрытия более половины плодов в опытной группе оказались мертвыми, причем среди них преобладала постимплантационная гибель. Общая смертность зародышей в опытной группе была на уровне 57%. Показатели эмбриотоксического действия на крыс обоего пола при воздействии городской пыли г. Балхаша в дозе 0,05 мг/м представлены на рисунке 1.

Кол-во плодов, шт. 14

12

10

Рисунок 1 - Показатели эмбриотоксического действия на крыс обоего пола при

3

воздействии городской пыли г. Балхаша в дозе 0,05 мг/м (M±m)

Смертность плодов после имплантации является наиболее четким генетическим показателем для определения доминантных летальных мутаций. Анализ количества живых, мертвых эмбрионов и свободных мест имплантаций показал увеличение общей гибели эмбрионов за счет выраженной доимплантационной гибели, что указывало на нарушения, возникшие в генетическом аппарате половых клеток крыс самцов.

При вскрытии в контрольной группе зафиксировано 100% оплодотворение спаренных самок, индекс плодовитости у самцов, затравленных городской пылью г. Балхаша, составил 83,3% (2 группа). Общие потери зигот были на уровне 6,5±0,71, что в 2,8 раза было выше (р<0,001), чем в контрольной группе. Частота доминантных летальных мутаций в мужских половых клетках, проявляющаяся в первом поколении, составила в опыте 0,38. Показатели доминантных летальных мутаций, индуцированных городской пылью г. Балхаша, у крыс-самцов представлены на рисунке 2.



■ кол-во плодов на 1 самку

□ общая эмбриональная смертность

□ постимплантационная гибель плодов

■ доимплантационная гибель эмбрионов


Рисунок 2 - Показатели доминантных летальных мутаций, индуцированных городской пылью г. Балхаша, у крыс-самцов (M±m)


Оценка состояния мужских гонад была важна в оценке не только гонадотоксических, но и генотоксических свойств. В проведенном эксперименте наиболее чувствительными к токсическому действию были сперматоциты первого и второго порядка, находящиеся в фазе второго деления созревания. Данные представлены в таблице 2.

При морфометрии подсчет канальцев с 12-й стадией мейоза позволил определить снижение фазы мейоза в 1,8 раза (р<0,01), вследствие чего повышалось число канальцев со слущенным эпителием в 2,3 раза (р<0,001). В дегенеративных формах сперматозоидов отмечались кариорексис и кариопикноз. Выявленные патологические изменения в морфологии сперматозоидов свидетельствовали о недостаточности сперматогенеза, возникшие у самцов при воздействии пылевого фактора.


При изучении тератогенного действия было осмотрено 282 плода, из них с пороками развития в опытной группе было 4,2 %, что в 2 раза выше, чем в контроле. Среди пороков внутренних органов у плодов опытной группы были зарегистрированы такие пороки развития, как экзоэнцефалоцеле, гидроцефалия, спинномозговая грыжа, омфалоцеле, гастрошизис.

Наблюдения за постнатальным развитием потомства показали, что в течение первого месяца жизни индекс выживаемости был снижен на 33% у потомства в опытной группе, по сравнению с контролем (p<0,001). Так, в контрольной группе на 4-й день умерло 13% детенышей в контроле и 40% в опыте. На 7-й день в контроле погибло 20% от исходного уровня, в опыте - 56% крысят. На 14-й и 21-й день гибель новорожденных стабилизировалась как в контроле, так и в опыте. Полученные результаты являлись свидетельством сниженной адаптации в периоде новорожденности в опытной группе, что объясняется внутриутробными причинами.

Цитогенетический анализ клеток костного мозга позволил выявить мутагенный эффект городской Балхашской пыли в дозе 0,05 мг/м : в опытной группе этот показатель более чем в 1,8 раза превышал контроль. Соотношение аберраций хромосомного и хроматидного типа было в опытной и контрольной группах примерно одинаковым (рисунок 3).





Аберрации хромосомного типа были представлены парными фрагментами и хромосомными обменами, их общий уровень составил в опытной группе 3,67±0,4 %, что в 1,7 раза выше - p<0,01, чем в контроле (2,14±0,47%). При этом основную долю аберраций хромосомного типа составили парные фрагменты, как в опытной группе, так и в контрольной.

Таким образом, цитогенетический анализ частоты и типов хромосомных аберраций в клетках костного мозга экспериментальных животных, позволил выявить мутагенный эффект городской Балхашской пыли в дозе 0,05 мг/м , выраженный в средней степени.


Изменения окислительного метаболизма в сыворотке крови беременных крыс и их репродуктивных органах свидетельствовали о развитии процессов различных этапов адаптации и возникновении эндогенной интоксикации, связанной с воздействием пылевого фактора. Одним из показателей повреждающего эффекта пыли являлась окислительная модификация белков (ОМБ): через 70 дней наблюдалось повышение уровня окислительной модификации белков в 2,5 раза в сыворотке крови по сравнению с контролем, тогда как металлокатализирующее окисление (МКО) было угнетено в 1,6 раза за счет неферментативных систем. Было установлено, что снижение активности каталазы в гомогенатах плаценты наблюдалось только в тех группах, где запылению подверглись самки (1 и 3 группы). Во второй группе, где запыленными были только самцы, активность каталазы была достаточно активной. Воздействие пылевого фактора на орган мишень приводила к активации фагоцитарной системы. Анализ показателей окислительного метаболизма в матке показал снижение активности каталазы в среднем на уровне 43 %, что по сравнению с аналогичным показателем в сыворотке крови оказалось значительным. Имели тенденцию к снижению и вторичные продукты ПОЛ: диеновые конъюгаты в 1,4 раза и кетодиены в 2,6 раза по сравнению с контролем. Наблюдаемое снижение уровня продуктов ОМБ/МКО в крови является свидетельством серьезных нарушения метаболизма белков, что указывало на снижение способности организма к детоксикации ксенобиотиков, входящих в состав пыли.

Результаты исследований, показали, что процесс адаптации происходит за счет метаболических изменений в органе «мишени» - легких. Процесс адаптации при хроническом воздействии изучаемой пыли на уровне ПДК происходил за счет усиленного образования кетодиенов в легких и бронхоальвеолярном смыве, снижения диеновых конъюгатов, при низкой генерации NO. Так, в бронхоальвеолярном смыве (БАЛ) было выявлено снижение NO на 59 %.

При анализе структурных перестроек альвеолярных макрофагов (АМ) и нейтрофилов было выявлена дезинтеграция альвеолярных макрофагов в БАЛ крыс-самцов, которая проявлялась в снижении нормальных АМ в 2,3 раза в опытной группе и возрастанием дегенерированных АМ в 6 раз (p<0,001). При этом наблюдалась усиленная выработка нормальных реснитчатых эпителиальных клеток, по-видимому, связанная с усиленным процессом репарации на повреждающий эффект пылевого фактора

Возрастающее экологическое неблагополучие отражается на состоянии репродуктивного здоровья населения, изучение которого проводилось в семейных врачебных амбулаториях на акушерско-гинекологических приемах г. Балхаша. Анализ анкетных данных показал, что среди женщин репродуктивного возраста г. Балхаша, не работающих во вредных условиях труда, частота самопроизвольного прерывания беременности составила 27,7 %. В контрольном районе этот показатель не превышал 10,4 %. По обобщенным данным ВОЗ, частота спонтанных абортов до 28 недель во многих странах составляет в среднем около 15 %.


Среди неблагоприятных исходов на первом месте были спонтанные аборты на ранних сроках беременности (68,3 %), второе место занимали врожденные пороки развития у потомства (23,8 %), на третьем - замершие беременности (7,8%). Проведенный анализ структуры исходов беременности в зависимости от их порядкового номера, показал, что среди пятой и четвертой по счету беременности более 50% закончились неудачно. Вероятно, здесь имеет значение возраст матери, хотя и не исключается возросший груз мутаций у женщин более зрелого возраста. Среди первородящих женщин доля рождения детей с врожденной патологией была довольно высока - 15 %

С целью анализа влияния экологической ситуации было изучено состояние новорожденных г. Балхаша, проанализированы показатели перинатальной, ранней неонатальной смертности и мертворожденности. Уровни перинатальной и ранней неонатальной смертности в г. Балхаше на протяжении изучаемого периода была выше республиканского показателя от 1,5 до 1,9 раз. Среди причин ранней неонатальной смертности врожденные пороки развития занимают стабильно второе место.

Анализ показал, что в структуре перинатальной смертности обследуемой популяции преобладала мертворождаемость, каждый второй ребенок был недоношенным. В структуре мертворождаемости первое место занимала внутриутробная гипоксия и асфиксия, на втором месте - множественные врожденные пороки развития, несовместимые с жизнью.

Уровень заболеваемости среди новорожденных детей г. Балхаша на протяжении изучаемого периода постоянно возрастал и достоверно превышал аналогичный показатель в Республике Казахстан в 1,7-2,1 раза. В структуре заболеваемости первое место занимало перинатальное поражение ЦНС гипоксического характера (47%), на втором месте - врожденные пороки развития (4,6%), на третьем - задержка внутриутробного развития плода (3,2%), на четвертом - родовые травмы (2,7%).

Основная часть врожденных пороков развития, диагностированных в периоде новорожденности, являются мутациями de novo, что отражает экологическое неблагополучие. На протяжении изучаемого периода частота рождения детей с врожденной патологией в г. Балхаше была выше, чем в Карагандинской области. Согласно рекомендациям ВОЗ, в основу классификации изолированных и системных пороков развития положен анатомо-физиологический принцип. По этой классификации, среди всех зарегистрированных пороков в г. Балхаше ведущее место занимают пороки костно-мышечной системы - 35% (63 случая). Второе место в структуре врожденной патологии занимают пороки мочеполовой системы - 12,7% (23 случая), третье место делят пороки ЦНС - 7,2% (14 случаев) и пороки кожи -7,2% (13 случаев). На четвертом месте находятся пороки сердечно-сосудистой системы - 6,1% (11 случаев) и пороки лица и шеи - 6,1% (11 случаев), на пятом месте - множественные врожденные пороки развития и хромосомные синдромы - 2,2% (по 4 случая соответственно). Данные представлены на рисунке 4.



Рисунок 4 - Структура врожденной патологии в г. Балхаше (%)

Анализ структуры врожденной патологии у новорожденных г. Балхаша показал, что основная масса пороков относится к фетопатиям, т.е. они возникли в результате воздействия тератогенных факторов в антенатальном периоде, охватывающем время от девятой недели до окончания родов. К ним относятся сохранение первоначального расположения органов (крипторхизм - 16 случаев), пренатальная гипоплазия органа или плода в целом (гипоспадия - 7 случаев, синдактилия, аплазия стопы - 7 случаев, расщелины губы и неба - 16 случаев) и другие.


Результаты цитогенетических исследований показали, что частота клеток с хромосомными аберрациями в лимфоцитах периферической крови беременных женщин, проживающих в г. Балхаше, составила 7,15±0,28% и достоверно (p<0,001) превышала контрольный уровень в 2,6 раза. Межиндивидуальная вариабельность по частоте аберрантных клеток была на уровне 2,7-7,9 %. Данные представлены в таблице 3.


Проведенные цитогенетические исследования показали повышенную нестабильность генома, обусловленную проживанием в экологически напряженном регионе.

Сложная экологическая ситуация и низкие показатели здоровья населения в промышленно развитых городах Казахстана, неэффективность природоохранных мероприятий, разрабатываемых без четких количественных критериев оценки потенциального и реального ущерба для здоровья, обусловливают необходимость обоснования оценочных показателей, обеспечивающих качественную оценку риска. Однако оценка риска возникновения генетических эффектов не нашла отражения в гигиенических исследованиях.

Реальная химическая нагрузка представляет собой сумму дозовых нагрузок, вносимых каждым объектом окружающей среды. Был проведен расчет доз совокупности тяжелых металлов, поступающих в организм, дозового риска и индекса опасности у взрослых людей г. Балхаша от загрязнения объектов окружающей среды, результат которого отражен в таблице 4.

Таблица 4 - Дозовые риски от загрязнения объектов окружающей среды тяжелыми металлами у взрослого населения г. Балхаша



Для людей, проживающих в первой зоне г. Балхаша, суммарный дозовый риск составил 50,5, что выше по сравнению с третьей зоной в 2,7 раза. Во второй зоне дозовый риск был на уровне 21,1, в третьей зоне, на расстоянии 7 км от БГМК, дозовый риск составил 18,8, что также свидетельствует о высоком риске.

Детское население является наиболее чувствительным к воздействию загрязняющих веществ. Как установлено многими исследователями, именно дети являются наиболее подходящим критерием оценки влияния загрязнения окружающей среды на здоровье. Дозы тяжелых металлов, поступающих в организм детей, в связи с загрязнением объектов окружающей среды и, связанный с ними дозовые риски, отражены в таблице 5.



Для детей, проживающих в первой зоне г. Балхаша, суммарный дозовый риск составил 25,1, что выше по сравнению с третьей зоной в 4,4 раза. Во второй зоне дозовый риск был на уровне 8,7, что выше показателя в третьей зоне в 1,5 раза. В третьей зоне дозовый риск составил 5,7.

В соответствии с принятой в санитарно-эпидемиологической службе градацией превышения нормативов и учитывая критерии оценки экологической обстановки территорий, вся территория г. Балхаша по загрязнению объектов окружающей среды комплексом тяжелых металлов, относится в зоне высокого риска, т.к. в среднем, дозовый риск составил 30,1. Проживание людей в различных зонах города, в зависимости от расстояния от БГМК, имеет различие в величине риска. Так, территория первой зоны г. Балхаша относится к зоне чрезвычайно высокого риска, территория второй и третьей зон - к территориям высокого риска.

Заключение

Постоянное пылегазовое загрязнение воздушного бассейна территории г. Балхаш стало в настоящее время общегосударственной проблемой. Общий объем выбросов, загрязняющих различные среды города, составляют порядка 600 тысяч тонн в год. Из этого количества лишь половина промышленных выбросов проходит очистку. При этом недостаточный объем мероприятий по рекультивации хвостохранилищ приводит к переносу вредных химических веществ различными путями на жилую территорию г. Балхаша.

Увеличение выбросов, содержащих стойкие соединения тяжелых металлов, способствует формированию биогеохимических провинций. Экологическая ситуация усугубляется постоянным кругооборотом вредных химических веществ и тяжелых металлов в различных вариантах, переходом из одного объекта в другие - воздух, почва, растения, животные, человек.

Определение химического состава пыли на содержание металлов, входящих в состав городской пыли выявило, что в нее входят стойкие металлы 1 и 2 классов опасности (Pb, Cu, Zn, Cd, Со, Mn).. Концентрация металлов колебались на уровне низких доз 5*10-3 - 5*10-5 %. Согласно литературным данным, уровень изолированного действия металлов в низких дозах не токсично, вместе с тем, воздействие комплекса микроконцентраций металлов в составе пыли не было изучено.


Ранее было доказано, что Балхашская городская пыль в дозе 50 мг/м обладает цитотоксическим эффектом, целесообразно было установить, влияет ли пыль малой интенсивности, в состав которой входит стойкие соединения металлов различной токсичности, на метаболические и генетические процессы.

Экспериментальное моделирование при изучении воздействия городской пыли малой интенсивности показало, что изучаемый фактор обладает эмбриотоксическим, тератогенным, мутагенным и гонадотропным эффектами. Проведенные общетоксикологические исследования свидетельствовали о напряжении адаптационных возможностей экспериментальных животных. Для обоснования адаптационных процессов нами были изучены метаболические аспекты воздействия пылевого фактора на клеточном и субклеточном уровнях.

Согласно международной оценке влияния комплекса факторов
окружающей среды на здоровье населения использована методология оценки
риска,                  включающая количественно-пространственно-временную

характеристику факторов окружающей среды; углубленное изучение здоровья с получением его интегральных оценок; построение математической модели, отражающей взаимосвязь показателей состояния среды с характеристиками здоровья; сопоставление эпидемиологических и экспериментальных исследований.

Полученные нами результаты позволяют считать, что формирование врожденной патологии и рост нарушений репродуктивной функции являются следствием многолетнего неблагоприятного влияния окружающей среды на популяцию людей и долголетних тенденций формирования здоровья населения.

Результаты проведенных исследований позволили нам сделать следующие выводы:

1. Выбросы БГМК формируют стабильно повышенный уровень мутагенной нагрузки на селитебной территории, где ведущим загрязнителем является пыль, в состав которой входят металлы первого класса опасности, мутагенность которых обоснована методами учета генетических нарушений в соматических и генеративных клетках крыс.

2. Территория промышленного города Балхаш загрязнена тяжелыми металлами первого класса опасности неравномерно: 1 зона относится к зоне чрезвычайного загрязнения (коэффициент концентрации Кк =204,3), 2 зона относится к территории высокого загрязнения (Кк =59,4), 3 зона является территорией умеренно высокого загрязнения (Кк=11,9). На основании уровней загрязнения почвы тяжелыми металлами территорию г. Балхаша можно оценить как биогеохимическую провинцию.

3. Определение реальной химической нагрузки показало, что основная часть города относится к экологически напряженной территории (2,3 зоны), имеются участки, оцененные как кризисные (1 зона). Показано, что реальная химическая нагрузка в изучаемом регионе оказывает непосредственное влияние на геном человека, что приводит у различных представителей популяции населения (беременных женщин, детей) к увеличению  уровня  мертворождаемости,  высокому  удельному весу


врожденной патологии, ранней неонатальной и младенческой смертности.

4. Выявлена корреляция между загрязнением атмосферного воздуха и нарушениями в системе «мать-плацента-плод-новорожденный». Наиболее тесная связь выявлена между накоплением свинца, меди, мышьяка, цинка и кадмия и уровнем врожденных пороков развития (г=0,83), спонтанными абортами (г=0,71). Средняя сила зависимости была установлена между концентрацией пыли в атмосферном воздухе и поздними гестозами (г=0,55) и гипотрофией плода (г=0,51).

5. Нарушения в репродуктивной системе в условиях эксперимента проявлялись эмбриотоксическими эффектами (увеличением мертворождаемости, задержкой внутриутробного развития плода), тератогенными эффектами (врожденными пороками развития и сниженной постнатальной выживаемостью), гонадотропным эффектом (снижением оплодотворяюшей способности, снижением индекса сперматогенеза, угнетением созревания сперматоцитов на стадии мейоза).

6. Разработаны токсико-генетические критерии для оценки воздействия ведущего фактора в мониторинге «среда-мать-плод-новорожденный»: индекс беременности, индекс плодовитости, морфология спермы, цитогенетические показатели, жизнеспособность эмбрионов (мертворождаемость, ранняя неонатальная смертность, летальность в младенческом возрасте), тератогенность (врожденные пороки развития), метаболические изменения (оксид азота, МСМ, ПОЛ/АОЗ).

7. Разработана интегральная модель мониторинга риска генетических эффектов на основе информационно-аналитической экспертизы промышленного региона с инвентаризацией загрязнения объектов окружающей среды; экспериментальной оценки индуцированного мутагенеза при воздействии малых доз пыли, в состав которой входят стойкие соединения металлов; регистрации генетических нарушений в популяции человека на локальной территории; оценки величины генетического риска для человека.

8. Информационно-аналитическая и экспериментальная оценка пылевого фактора промышленного города позволила идентифицировать его как мутаген, дать оценку его активности, определить качественные и количественные связи с источником загрязнения. Пространственные, на основе кластерного анализа, характеристики мутагенной нагрузки позволили составить медико-экологические карты с выделением территории повышенной опасности возникновения у людей нестабильности генома и генетического риска.

9. На основе расчета дозового риска в возникновении отдаленных эффектов дана оценка опасности фактического загрязнения объектов окружающей среды, определены приоритеты медико-экологических проблем по первичной профилактике соматических мутаций и врожденной патологии у человека. Приоритетными гигиеническими проблемами являются: учет генотоксикантов в объектах окружающей среды, оценка суммарных


мутагенных эффектов, контроль последствий воздействия повышенной мутагенной нагрузки, улучшение условий труда на вредных производствах. Значимым является генотипический подход к профилактике, который заключается в массовом скрининге ВПР в период эмбрио- и фетогенеза, индивидуальной профилактике ВПР. Таким   образом,   поставленные   в   диссертационной   работе задачи

исследования выполнены полностью. На основании полученных результатов

разработаны следующие практические рекомендации:

1. Для обеспечения санитарно-эпидемиологической и экологической безопасности в промышленных регионах необходимо проведение комплекса инженерно-технологических, гигиенических и планировочных мероприятий, способствующих минимизации выбросов в атмосферный воздух загрязняющих веществ от производственных, транспортных и иных объектов, путем совершенствования системы санитарной очистки города и использования экологически безопасного обезвреживания и захоронения отходов.

2. Разработать оптимальный вариант обеспечения санитарно-защитных зон на промышленных предприятиях с учетом озеленения районов, непосредственно прилегающих к селитебной территории.

3. С целью проведения первичной индивидуальной профилактики крайне необходимым является проведение медико-генетического консультирования супругов, проживающих в экологически сложных регионах, по прогнозу потомства в целях уточнения величины генетического риска рождения ребенка с врожденными пороками развития.

4. Профилактика врожденных пороков развития у плода и новорожденного должна представлять комплекс мероприятий, включающих пренатальную диагностику ВПР, а также периконцепционное лечение женщин репродуктивного возраста фолиевой кислотой.

5. Необходимо проведение гигиено- генетического мониторинга, данные которого позволят определить частоту врожденной патологии в популяции, изучить динамику частот и распространенности различных ВПР, выявлять новые тератогеные факторы среды, оценивать влияние программ профилактики ВПР в каждом регионе на популяционные показатели здоровья.

Перечень сокращений, условных обозначений БГМК - Балхашский горно-металлургический комбинат ВПР - врожденные пороки развития ИЗА - индекс загрязнения атмосферы МСМ - молекулы средней массы МКО - металлкатализируемое окисление МЯТ - микроядерный тест ОМБ - окислительная модификация белков ПДК - предельно-допустимая концентрация ХА - хромосомные аберрации


Список опубликованных работ по теме диссертации

1 Дюсембаева Н.К., Арыстанбекова Д.Б., Жумагалиева А.С. и др. Вопросы прогнозирования потомства в профилактике наследственных заболеваний //Вопросы диагностики на современном этапе: Сб. науч. тр.-Караганда. - 1996. - С. 109-111.

2 Омарова Г.Т., Дюсембаева Н.К., Урываева Е.Л. и др. Клинико-генетическая характеристика нарушений репродуктивной функции женщин //Вопросы диагностики на современном этапе: Сб. науч. тр.- Караганда. - 1996. -

С. 113-116.

3 Намазбаева З.И., Дюсембаева Н.К., Сатубаева Б.С. Цитогенетические и биофизические показатели нестабильности генома человека при действии неблагоприятных факторов окружающей среды /Методические рекомендации. -Караганда. - 1999. - 14 с.

4 Рахишев. Е.К., Дюсембаева Н.К., Святова Г.С., Омарова Г.Т., Арыстанбекова Д.Б. Опыт работы медико-генетического центра г. Караганды по Национальному Генетическому Регистру //Состояние и пути совершенствования диагностической службы в лечении и профилактике заболеваний: Сб. науч. тр.- Караганда. - 2001. - С. 12-15.

5 Жетписбаева Р.Э., Скосарев И.А., Дюсембаева Н.К. Состояние здоровья детей некоторых районов Карагандинской области //Состояние и пути совершенствования диагностической службы в лечении и профилактике заболеваний: Сб. науч. тр.- Караганда. - 2001. - С. 211-213.

6 Намазбаева З.И., Атыгаева Г.К., Дюсембаева Н.К. Развитие гипертонической болезни в условиях хронического воздействия химических факторов окружающей среды //Состояние и пути совершенствования диагностической службы в лечении и профилактике заболеваний: Сб. науч. тр.-Караганда. - 2001. - С. 146-148.

7 Дюсембаева Н.К., Омарова Г.Т., Терлекбаева Р.М., Аманжолова С.Г. и др. Экологические проблемы и состояние здоровья новорожденных г. Балхаша //Акушерство, гинекология, перинатология. - 2002.- № 4. - С. 27-28.

8 Патент № 37748. РК Способ диагностики заболеваний, обусловленных воздействием техногенных факторов химической природы /Намазбаева З.И., Омирбаева С.М., Дюсембаева Н.К. и др., опубл. 15.10.2003.- Бюлл. - № 10. -3 с.

9 Дюсембаева Н.К., Минеева Д.Ф. Мониторинг врожденных пороков развития как метод оценки состояния здоровья новорожденных //Современные диагностические технологии на службе здравоохранения: Сб. науч. тр. - Омск. -

2003. - С.21-23.

10 Дюсембаева Н.К., Арыстанбекова Д.Б., Жумагалиева А.С., Минеева Д. Ф. Методология пренатального скрининга в комплексе мероприятий по профилактике врожденной и наследственной патологии в экологически неблагополучных регионах //Современные диагностические технологии на службе здравоохранения: Сб. науч. тр. - Омск.- 2003.- С.75-76.

11 Дюсембаева Н.К. Индуцированный мутагенез у людей, проживающих в промышленном регионе //Гигиена, эпидемиология, жэне иммунология. - 2003. - № 4. - С. 107-110.


12 Дюсембаева Н. К. Репродуктивное здоровье и генетические эффекты в условиях действия факторов окружающей среды //Здоровье и болезнь. - 2003. -№ 6 (28). - С. 10-14.

13 Дюсембаева Н.К. Влияние экологической ситуации на репродуктивное здоровье женщин и состояние новорожденных //Медицина труда и промышленная экология. - 2003. - № 11. - С.31-34.

14 Дюсембаева Н.К. Влияние экологической ситуации на репродуктивное здоровье женщин //Новые технологии 21 века в медицине: Матер. Российско-Казахстанского межд. семинара. - Караганда. - 2003.- С.36-38.

15 Дюсембаева Н.К., Бродель И.И., Арыстанбекова Д.Б., Жумагалиева А.С., Минеева Д.Ф. Пренатальная диагностика врожденной патологии на современном этапе //Актуальные проблемы онкогематологии и неонатологии: Сб. науч. тр. - Караганда. - 2003. - С.37-38.

16 Дюсембаева Н.К. Репродуктивное здоровье женщин, проживающих в неблагоприятных экологических условиях //Актуальные проблемы онкогематологии и неонатологии: Сб. науч. тр.- Караганда. - 2003. - С.39-40.

17 Дюсембаева Н. К. Генетические эффекты от воздействия факторов окружающей среды на организм человека //Вестник Казахского Национального Медицинского Университета.-2004. - № 1 (23). - С. 123-126.

18 Дюсембаева Н.К., Мукашева М.А. Загрязнение почвы металлами, как фактор риска возникновения нарушений репродуктивной функции организма //Гигиена, эпидемиология, жэне иммунология. -2004. - № 1-2.-С. 63-65.

19 Дюсембаева Н.К., Мукашева М.А., Адилбекова А.А. Мутационный статус населения как критерий экологически обусловленной патологии //Астана медициналық журналы. - 2004. - № 1. - С. 48-50.

20 Дюсембаева Н.К., Мукашева М.А., Павлов В.В. Показатели репродуктивной функции мужчин и экологическая ситуация в регионе //Вестник Казахского Национального Медицинского Университета. - 2004. -№ 4 (26). - С.91-93.

21 Рахишев Е.К., Завотпаева Ж.К., Дюсембаева Н.К., Мукашева М.А. Сравнительная характеристика мутагенности пыли смешанного состава в эксперименте при различных дозах //Вестник Казахского Национального Медицинского Университета. - 2004. - № 4 (26). - С. 94-96.

22 Кулкыбаев Г.А., Намазбаева З.И., Дюсембаева Н.К., Мукашева М.А., Гулаева О. Адильбекова А.А. Генетический статус населения, обусловленный загрязнением почв тяжелыми металлами  //Медицина труда и промышленная

экология. - Москва. - 2004. - № 10. - С. 41-44.

23 Дюсембаева Н. К. Мутагенные эффекты влияния факторов окружающей среды у детей //Вопросы физиологии, гигиены труда и профпатологии: Матер. науч.-практ. конф. - Караганда. - 2004. - С. 247-250.

24  Дюсембаева Н.К., Мукашева М.А., Баймуханов Р.М. Региональные
аспекты состояния репродуктивного здоровья населения в связи с загрязнением
почв тяжелыми металлами //Тяжелые металлы, радионуклиды и элементы-
биофилы в окружающей среде: Сб. науч. тр. III межд. науч.- практ. конф. -
Семипалатинск. - 2004. - С. 67-69.


25 Дюсембаева Н.К. Нестабильность генома у детей промышленного региона //Наука и здравоохранение. - 2004.- № 4. - С. 75-78.

26 Кулкыбаев Г.А., Намазбаева З.И., Дюсембаева Н.К. Влияние экологических факторов на генетическое здоровье населения //Актуальные проблемы   экологии:   Сб. науч. тр. - Караганда. - 2004. - С. 22-24.

27 Намазбаева З.И., Рахишев Е.К., Мукашева М.А., Дюсембаева Н.К., Салимбаева Б.М. и др. Биохимические методы в гигиенических исследованиях /Методические рекомендации. - Астана. - 2004. - 22 с.

28 Кулкыбаев Г.А., Узбеков В.А., Джангозина Д.М., Ибраева Л.К., Дюсембаева Н.К. и др. Исследование мутагенной активности химических веществ в токсикологических экспериментах /Методические рекомендации. -Караганда. - 2004. - 23 с.

29 Намазбаева З.И., Рахишев Е.К., Дюсембаева Н.К., Завотпаева Ж.К. Оценка генетического статуса детей экологически неблагоприятных районов /Методические рекомендации.- Астана.- 2004.- 21 с.

30 Намазбаева З.И., Рахишев Е.К., Дюсембаева Н.К., Завотпаева Ж.К., Мукашева М.А. Разработка анкет дошкольников, родителей, воспитателей при эпидемиологических исследованиях /Методические рекомендации.- Астана.-2004. - 18 с.

31 Намазбаева З.И., Мукашева М.А., Дюсембаева Н.К., Гулаева О.В., Салимбаева Б.М. Воздействие пыли на нарушение репродуктивной функции организма //Гигиена и санитария.- 2005.- № 5. - С.72-74.

32 Дюсембаева Н.К., Ахметжанова Б.Т., Ахметова А.Ж. Молекулярно-биологические методы для выявления профессиональных «групп риска» //Доказательная медицина в практике врача: Сб. науч. тр. - Жезказган. - 2005. -

С.43-46.

33 Дюсембаева Н.К., Арыстанбекова Д.Б., Минеева Д.Ф. Актуальность неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз //Доказательная медицина в практике врача: Сб. науч. тр. - Жезказган. - 2005. - С.314-316.

34 Дюсембаева Н.К., Арыстанбекова Д.Б., Минеева Д.Ф. Современные диагностические технологии в профилактике наследственных заболеваний //Доказательная медицина в практике врача: Сб. науч. тр. - Жезказган. - 2005. -

С. 40-42.

35 Дюсембаева Н.К., Баянова М.Ф. Гигиеническое значение оценки мутагенных эффектов химических факторов окружающей и производственной среды (обзор)   //Гигиена труда  и медицинская экология.- 2006. - № 1 (10). -

С. 24-34.

36 Кулкыбаев Г.А., Намазбаева З.И., Дюсембаева Н.К. Влияние пылевого фактора на репродуктивную функцию крыс-самок //Гигиена труда и медицинская экология. - 2006. - № 1 (10). - С. 43-48.

37    Дюсембаева Н.К., Намазбаева З.И., Мукашева М.А. Климато -
метеорологические особенности и экологические аспекты г. Балхаша
//Актуальные проблемы экологии и природопользования в Казахстане и
сопредельных территориях: Сб. науч. тр. - Павлодар. - 2006. - С. 72-74.


38 Дюсембаева Н.К., Ахметова А.Ж. Основные направления изучения репродуктивной функции в связи с загрязнением окружающей среды //Гигиена труда и медицинская экология. - 2006. - № 2 (11). - С.10-20.

39 Намазбаева З.И., Дюсембаева Н.К., Ахметова А.Ж. Общетоксическое действие пылевого фактора в экспериментальных условиях //Гигиена труда и медицинская экология. - 2006. - № 2 (11). - С. 80-86.

40 Дюсембаева Н.К., Баянова М.Ф. Генетический скрининг врожденных и наследственных заболеваний //Клинико-лабораторные основы здорового образа жизни: Матер. II съезда врачей-лаборантов Республики Казахстан. - Алматы. -

2006. - С. 62-64.

41 Жумабаева А.А., Дюсембаева Н.К. Опыт организации скрининга обследования беременных на врожденные пороки развития //Клинико-лабораторные основы здорового образа жизни: Матер. II съезда врачей-лаборантов Республики Казахстан. - Алматы. - 2006. - С. 85-87.

42 Дюсембаева Н.К., Кулкыбаев Г.А., Намазбаева З.И. Интегральная модель мониторинга генетических эффектов при медико-биологических исследованиях //Проблемы медицины труда и промышленной токсикологии в Казахстане:    Сб. науч. тр. - Караганда. - 2006. - С. 286-288.

43 Намазбаева З.И., Дюсембаева Н.К. Обоснование системы оценочных показателей для качественной оценки генетического риска //Проблемы диагностики и коррекции состояния здоровья в напряженной экологической среде: Сб. науч. тр. - Санкт-Петербург. - 2006. - С.227-229.

44 Кулкыбаев Г.А., Намазбаева З.И., Дюсембаева Н.К. Диагностика факторов риска в напряженной экологической среде обитания //Проблемы диагностики и коррекции состояния здоровья в напряженной экологической среде: Сб. науч. тр. - Санкт-Петербург. - 2006. - С.248-249.

45 Намазбаева З.И., Дюсембаева Н.К., Баянова М.Ф., Гулаева О.В. Окислительный метаболизм при воздействии пылевого фактора в экспериментальных условиях   //Гигиена труда и медицинская экология.- 2006.

- № 3 (12). - С. 58-63.

46    Кулкыбаев Г.А., Дюсембаева Н.К., Баянова М.Ф. Анализ
доминантных летальных мутаций, индуцированных пылевым фактором, в
соматических и половых клетках самцов крыс //Астана медициналық журналы.

- 2006. - № 3. - С. 145-148.

47 Дюсембаева Н.К., Лосева Л.А. Оценка гонадотропного действия при воздействии пылевого фактора малой интенсивности в эксперименте //Вестник

КарГУ. - 2006. - № 4. - С. 75-77.

48 Дюсембаева Н. К. Изучение тератогенного действия пылевого фактора малой интенсивности в экспериментальных условиях //Астана медициналық

журналы. - 2006. - № 4. - С. 143-145.


2007
Автореферат
float(0.183593988419)