Термодинамические свойства ряда терпеноидов, алкалоидов, флавоноидов и их производных

УДК 66-971+547.314:944/945:972                                              На правах рукописи

                                                                                                            

КАСЕНОВА ШУГА БУЛАТОВНА

Термодинамические свойства ряда терпеноидов, алкалоидов, флавоноидов и их производных

02.00.04 – физическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора химических наук

Республика Казахстан

Караганда, 2009


Работа выполнена в лаборатории физико-химических исследований АО «Научно-производственный центр «Фитохимия».

Научный консультант:                            

академик НАН РК,                                                                       доктор химических наук,                                                                             профессор Адекенов С.М.

Официальные оппоненты:                       

доктор химических наук,                                                                            профессор Мендалиева Д.К.

доктор химических наук

Иванова Н.М.

доктор химических наук

Сулейменов Т.

Ведущая организация:                            

Казахский национальный

университет имени аль-Фараби

                                              

Защита состоится 1 октября 2009 г. в 1200 ч. на заседании диссертационного совета ОД 14.07.01 при Карагандинском государственном университете имени Е.А. Букетова по адресу: 100028, г. Караганда, ул. Университетская, 28, химический факультет, актовый зал.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Карагандинского государственного университета имени Е.А. Букетова.

Автореферат разослан «      » июня 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета ОД 14.07.01,

доктор химических наук, профессор

    

Амерханова Ш.К.


ВВЕДЕНИЕ

Общая характеристика работы. Диссертационная работа посвящена исследованию терохимических и термодинамических свойств важных в теоретическом и практическом отношениях биологически активных соединений (БАС) – терпеноидов, алкалоидов, флавоноидов и их производных, как действующих веществ многих лекарственных препаратов растительного происхождения.

Актуальность темы. Несмотря на развитие химической термодинамики неорганических и органических материалов, есть еще также «дебри», куда еще термодинамика не проникала. Такими являются уникальные природные соединения, как терпеноиды, алкалоиды, флавоноиды и их производные, физическая химия, особенно их химическая термодинамика практически не изучена. Указанные соединения являются действующими веществами многих лекарственных препаратов растительного происхождения, примерами которых являются оригинальный противоопухолевый препарат «Арглабин», гепатопротектор «Салсоколлин» и др., разработанные в АО «Научно-производственный центр «Фитохимия». Если до недавнего времени особое внимание уделялось зависимости «структура-биоактивность», то сейчас актуальным также является фундаментальная взаимосвязь «энергетика-структура-биоактивность».

Исследование термохимических и термодинамических свойств биологически активных соединений (БАС) также необходимо для стандартизации и сертификации лекарственных препаратов на их основе, направленного синтеза их производных, физико-химического моделирования химических реакций с их участием, выявления полиморфизма и других явлений в молекулах БАС, эффектов фазовых переходов I- и II-рода, прогнозирования термодинамических свойств аналогичных БАС. Кроме того, полученные новые физико-химические константы БАС являются исходными информационными массивами для загрузки в информационную базу Банка биологически активных соединений, созданного при АО «НПЦ «Фитохимия» Постановлением Правительства РК № 846 от 22.08.2003 г. «О Республиканском банке биологически активных соединений и Республиканском банке стандартных образцов лекарственных веществ и посторонних примесей», а также в другие крупные фундаментальные международные банки данных, как «ИВТАНТЕРМО» (Россия), «Beilstein Abstracts» (Германия) и др.

Степень разработанности проблемы. Химическая термодинамика и термохимия природных биологически активных веществ - терпеноидов, алкалоидов, флавоноидов и их производных до настоящего времени практически не исследованы. В фундаментальном справочнике Сталл Д., Вестрам Э., Зинке Г. «Химическая термодинамика органических соединений» (М., Мир. 1971. 807 с.) имеются неполные данные о термодинамических свойствах только алкалоида никотина. В монографии Абросимова В.В. и др. «Биологически активные вещества в растворах. Структура, термодинамика, реакционная способность» (М., Наука. 2001. 403 с.) подробно изложены термодинамика водных растворов углеводов, мочевины, порфиринов, хитина и хитозана. Представленные в данной диссертационной работе результаты исследований являются оригинальными и аналогов не имеют.

Цель и задачи исследования. Термохимическое исследование ряда терпеноидов (моно-, сескви- , три-), алкалоидов, флавоноидов и их производных с получением новых, оригинальных фундаментальных термодинамических констант биологически активных соединений.

В соответствии с поставленной целью предстояло решать следующие задачи:

- изучение методом изотермической калориметрии энтальпии растворения ряда терпеноидов, алкалоидов, флавоноидов и их производных в диоксане, 96%-ном этаноле и воде при различных разбавлениях; на основании указанных исследований вычисление стандартных энтальпий растворения изучаемых соединений в стандартных растворах вышеотмеченных растворителей;

- исследование методом динамической калориметрии температурных зависимостей теплоемкости терпеноидов, алкалоидов, флавоноидов и их производных;

- вычисление уравнений температурной зависимости теплоемкости исследуемых соединений;

- расчет стандартных энтальпий сгорания, плавления и образования исследуемых соединений и их аналогов.

Связь с планом научно-исследовательских работ. Диссертационная работа выполнялась в АО «Научно-производственный центр «Фитохимия» МОН РК в соответствии с госбюджетной темой «Сесквитерпеновые лактоны и экдистероиды эндемичных растений Центрального Казахстана, их химическая модификация и биологическая активность» (№ гос. регистрации 0100РК00394), выполняемой по Программе фундаментальных исследований (ПФИ) МОН РК «Научные аспекты создания новых мономеров высокомолекулярных соединений и физиологически активных веществ на основе углеводородного, синтетического и растительного сырья РК» (шифр    Ф. 0185) на 2000-2002 гг. с темой «Термохимия и химическая термодинамика природных соединений» (№ гос. регистрации 0103РК00173), входящей в Программу фундаментальных исследований «Поиск новых биологически активных растительных веществ и разработка на их основе практически ценных препаратов» (Ф. 0286) на 2003-2005 гг. и с этапом «Термодинамика биологически активных соединений и процессов с их участием», входящим в тему «Новые биологически активные вещества из эндемичного растительного сырья и их синтетические аналоги» (№ гос. регистрации 0208РК01116), выполняемой по ПФИ «Разработка научных основ и технологии создания новых перспективных материалов различного функционального назначения» (Ф. 0354) на 2006-2008 гг., а также по теме «Химическая термодинамика природных биологически активных веществ и их полусинтетических аналогов», входящей в ПФИ «Разработка научных основ технологий и создание перспективных материалов различного функционального назначения» на 2009-2011 гг.

Научная новизна работы. В диссертационной работе впервые:

1) экспериментальным путем в изотермических условиях при 25 ˚С при различных разбавлениях (моль соединения:моль растворителя) исследованы теплоты растворения в диоксане, 96%-ном этаноле и воде и определены стандартные энтальпии растворения в упомянутых растворителях следующих терпеноидов и их производных: арглабина, ахиллина, эстафиатина, леукомизина, a-сантонина, артемизинина, аустрицина, стизолицина, матрикарина, 9a-гидроксиэпибальзамина, 8a-(4¢-гидроксисенециоат) 9a-гидроксиэпибальзамина, оксима гроссмизина, пиразольного производного пулегона, оксима циклоартемизиа кетона, бетулина, глицирретовой кислоты, гидрохлорида диметиламиноарглабина, нитрата диметиламиноарглабина, метилиодидов диметиламиноарглабина и диэтиламиноарглабина, метилиодидов диметиламиногроссгемина и диэтиламиногроссгемина, гидроиодида диметиламиностизолина; алкалоидов и их производных: гидрохлорида анабазина, гидробромида лаппаконитина, цитизина, цитизинодитиокарбамата триэтиламмония, цитизинодитиокарбамата натрия, цитизинодитиокарбамата калия, О,О-диметил-N-цитизинилфосфата, цитизиновинилоксиэтиламинотиомочевины, морфолинодитиокарбамата калия, сальсолинодитиокарбамата сальсолина, гидрохлорида N-оксида гармина, комплекс гармина с хлорангидридом п-толуолсульфокислоты, комплекс стахидрина с хлорангидридом п-толуолсульфокислоты; флавоноидов и их производных: кверцетина, пиностробина, оксима пиностробина, тектохризина, артемизетина, рутина, эупатилина (также в диметилформамиде), 7-метилового эфира эупатилина (также в диметилформамиде);

2) в ходе термохимических исследований получены новые производные биологически активных соединений – нитраты диметиламиноарглабина, анабазина и лаппаконитина;

3) установлено, что несмотря на одинаковую брутто-формулу (С15Н18О3) сесквитерпеновые лактоны – арглабин , ахиллин, эстафиатин, леукомизин, a-сантонин растворяются в диоксане и 96%-ном этаноле с различными величинами ∆Н0 растворения и имеют разные значения стандартных теплоемкостей, что подтверждает их структурные особенности;

4) комбинированием экспериментальных и справочных данных вычислены фундаментальные константы – стандартные энтальпии образования катионов [С17Н28О4NН]+, [С18Н28О3N]+, [С20Н32О3N]+, [С18Н28О4N]+, [С20Н32О4N]+, [С17Н28О4N]+, [С10Н14N2Н]+, [С32Н44N2О8Н]+;

5) методом динамической калориметрии исследованы температурные зависимости теплоемкости при различных температурных интервалах 10 терпеноидов, 9 алкалоидов и 4 флавоноида и их производных, выведены уравнения, описывающие зависимости С0р~f(Т);

6) на кривых зависимостях С0р~f(Т) у ахиллина, леукомизина, артемизинина, бетулина, гидробромида лаппаконитина, кверцетина установлено наличие λ-образного эффекта, вероятно, связанного с наличием фазового перехода II-рода;

7) калориметрическим методом определения энтальпии растворения в воде при различных разбавлениях, а также измерением теплоемкости выявлено возможность наличия явления полиморфизма в различных медицинских препаратах «Кирин» (Кипр) и «Спектиномицин» (Италия) с одинаковым действующим веществом с общей брутто формулой;

8) приближенными методами оценены энтальпии сгорания и плавления более 70 терпеноидов, алкалоидов, флавоноидов и их производных и на их основе их стандартные энтальпии образования;

9) методом ионных инкрементов вычислены стандартные энтальпии образования 264 производных арглабина, гроссгемина, стизолина, анабазина, лаппаконитина.

Научно-практическая значимость работы. Результаты исследований вносят определенный вклад в физическую химию биологически активных веществ растительного происхождения и их производных, представляют интерес для направленного синтеза аналогичных соединений, для установления зависимости «энергетика-структура-биоактивность», могут быть использованы для стандартизации и сертификации действующих веществ лекарственных препаратов и служат исходными информационными массивами для загрузки в фундаментальные банки данных и включения в справочники термодинамических констант.

Основные положения, выносимые на защиту:

-  термохимия растворения терпеноидов, алкалоидов, флавоноидов и их производных в диоксане, 96%-ном этаноле и воде;

-  калориметрическое исследование температурных зависимостей теплоемкости терпеноидов, алкалоидов, флавоноидов и их производных;

-  энтальпии сгорания, плавления и образования исследуемых соединений;

-  стандартные энтальпии образования неорганических производных природных соединений.

Личный вклад автора заключается в постановке задач исследований, непосредственном участии в проведении эксперимента, анализе и обобщении полученных результатов исследования.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались на: Международной научной конференции «Современные технологии и управление качеством в образовании, науке и производстве: опыт адаптации и внедрения» (2001 г.,        г. Бишкек, КТУ им. Раззакова, Кыргызстан), III, IV, VI – Беремжановских съездах по химии и химической технологии (2001 г., ВКГУ, г. Усть-Каменогорск; 2004 г., КазНУ, им. аль-Фараби, г. Алматы; 2008 г., КарГУ им. Е.А. Букетова, г. Караганда), Международной научно-практической конференции, посвященной 10-летию независимости Республики Казахстан «Современные проблемы образования и науки в начале века» (2001 г., КарГУ им. Е.А. Букетова, г. Караганда), на Международном симпозиуме «4th International Symposium on the Chemistry of National Compounds» (2001 г., Isparta, Turkey), Международной научно-практической конференции, посвященной 100-летию академика А.Б. Бектурова «Химия: наука, образование, промышленность. Возможности и перспективы развития» (2001 г., ПГУ им.     С. Торайгырова, г. Павлодар), Международной научно-практической конференции, посвященной 30-летию КарГУ им. Е.А. Букетова «Актуальные проблемы высшего образования и науки в XXI веке» (2002 г., КарГУ им. Е.А. Букетова, г. Караганда), Международной научно-практической конференции, посвященной 70-летию со дня рождения проф. Х.К. Оспанова «Термодинамика и кинетика равновесных и неравновесных химических процессов» (2002 г., КазНУ им. аль-Фараби, г. Алматы), Международной научной конференции «Герасимовские чтения», посвященной 100-летию со дня рождения член-корр. АН СССР Я.И. Герасимова (2003 г., МГУ им. М.В. Ломоносова, г. Москва, Россия), I и II Международной научной конференции «Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений» (2003 г., КазНУ им. аль-Фараби, г. Алматы), Международных научно-практических конференциях «Этапы становления, современное становление и фундаментальные проблемы развития образования и науки Казахстана» (2003 г., Современный гуманитарный университет, г. Караганда), «Валихановские чтения-9» (2004 г.,  КГУ им.          Ч. Валиханова, г. Кокшетау), II, IV Международных научно-практических конференциях «Теоретическая и экспериментальная химия» (2004 г.,  КарГУ им. Е.А. Букетова, г. Караганда), Международной конференции «Химия и применение природных и синтетических биологически активных соединений» (2004, ИХН им. А. Бектурова, г. Алматы), на Всероссийском симпозиуме по термохимии и калориметрии (2004 г., Нижегородский гос. университет им. Лобачевского, г. Нижний Новгород, Россия), на III, IV, V – Международных конференциях «Кинетика и механизм кристаллизации. Нанокристаллизация» (2006, 2008 г. г., Институт химии растворов РАН, г. Иваново, Россия), на Международном научно-техническом симпозиуме, посвященном 50-летию Кыргызского технического университета им. Раззакова (2004 г., КТУ им. Раззакова, г. Бишкек, Кыргызстан), на XV Международной конференции по химической термодинамике (2005 г., МГУ им. М.В. Ломоносова, Россия), на Международном симпозиуме «6th International Symposium on the Chemistry of National Compounds (SCNC)» (2005 г., Ankara, Turkey), на Международной научно-практической конференции, посвященной 80-летию Е.А. Букетова (2005 г., КарГУ им. Е.А. Букетова, Караганда), IV Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (2006 г.,                  г. Сыктывкар, Россия), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (2007 г., Институт физической химии и электрохимии РАН, г. Москва, Россия), Международных научно-практических конференциях «Терпеноиды: достижения и перспективы применения в области химии, технологии производства и медицины» (2008 г., АО «НПЦ «Фитохимия», г. Караганда), «Современное состояние и перспективы развития науки и высшего образования в Центральном Казахстане» (2008 г., Институт органического синтеза и углехимии, г. Караганда), «Актуальные проблемы химии природных соединений» (2009 г., г. Ташкент, Узбекистан), «Естественно-гуманитарные науки и их роль в реализации программы индустриально-инновационного развития Республики Казахстан» (2009 г., Казахский национальный технический университет им. К.И. Сатпаева г. Алматы).

Публикации. По результатам диссертационной работы опубликовано 35 статей, 39 материалов международных и республиканских научных и научно-практических конференций.

Объем и структура работы. Объем диссертационной работы составляет 200 страниц, в т.ч. 36 рисунков, 66 таблиц и состоит из введения, 8 глав, заключения, списка  использованных источников, приложения. Список использованных источников состоит из 190 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность, научная новизна и практическая значимость работы, сформулированы цель и задачи исследования.

1. Современное состояние физико-химии ряда классов биологически активных веществ растительного происхождения

Анализ литературных данных в области термодинамики природных соединений, как терпеноидов, алкалоидов, флавоноидов и их производных показал практическое отсутствие исследований в данном направлении. Имеются сведения по изучению термодинамических характеристик алкалоида никотина и его производных, а из термодинамических данных терпеноидов известны лишь некоторые энтальпийные характеристики монотерпенов.

2. Калориметрия растворения ряда моно-, сескви-, тритерпеноидов и их некоторых модифицированных производных в диоксане, этаноле и воде

2.1 Методика исследований

Термохимическое исследование растворения терпеноидов проводили при    25 °С на изотермическом дифференциально автоматическом калориметре   ДАК-1-1А. Погрешность измерения энергии тепловыделений 1,5-2 %. Проверку калибровки прибора проводили путем измерения DН0 растворения трижды перекристаллизованного KCl при разбавлениях, равных 1:1600, 1:2400, 1:3200 (моль соли:моль воды). Усредненное значение энтальпии растворения КCl в воде (17860 ± 283 Дж/моль) хорошо согласуется с рекомендованной величиной, равной 17577 ± 34 Дж/моль и справочными данными по DН0 растворения КСl при указанных разбавлениях.

2.2-2.12 Термохимия моно-, сескви-, тритерпеноидов и их производных

Энтальпии растворения монотерпеноидов – пиразольного пулегона C10H16N2O2, оксима циклоартемизиа кетона С9H17NO, сесквитерпеновых лактонов с одинаковой общей формулой С15Н18О3 – арглабина, ахиллина, эстафиатина, леукомизина, a-сантонина и сесквитерпеновых лактонов артемизинина С15Н22О5, стизолицина С19Н24О7, оксима гроссмизина С15H19NO4, кристаллогидратов аустрицина С15Н18О4´2Н2О, гроссмизина С15Н18О4´2Н2О, матрикарина С17Н20О5, 9a-гидроксиэпибальзамина С20Н26О6, 8a-(4¢-гидроксисенециоат) 9a-гидроксиэпибальзамина С20Н26О7, производных сесквитерпеновых лактонов гидрохлорида диметиламиноарглабина С17Н25О3NHCl, метилиодида диметиламиноарглабина С18Н28О3NI, метилиодида диэтиламиноарглабина С20Н32О3NI, гидроиодида диметиламиностизолина С17Н28О4NI, метилиодида диметиламиногроссгемина С18Н28О4NI, метилиодида диэтиламиногроссгемина С20Н32О4NI, нового производного сесквитерпенового лактона – нитрата диметиламиноарглабина С17Н25О3NНNO3, тритерпеноидов – глицирретовой кислоты С30Н46О4 и бетулина С30Н50О2 в диоксане, 96 %-ном этаноле и воде при различных разбавлениях исследовали при 25 °С на изотермическом калориметре ДАК-I-IА. При каждом разбавлении проведено по 5 параллельных опытов и результаты усреднялись.

На основании известной зависимости DНmраст.=a+b (m – моляльная концентрация) энтальпии растворения монотерпеноидов далее и других терпеноидов экстраполированы в область бесконечного разбавления, которые описываются следующими уравнениями (кДж/моль):

DНmраст. C10H16N2O2 = 47,4 – 539,1 ,                                                                (1)

DНmраст. С9H17NO = 55,8 – 631,6 ,                                                                    (2)

решением которых найдены стандартные энтальпии образования C10H16N2O2 и С9H17NO в стандартном растворе 96 %-ного этанола, равные соответственно 47,4±0,6 и 55,8±0,9 кДж/моль.

Далее в таблице 1 приведены зависимости DНmраст.~f, полученные из калориметрических исследований по определению DН0 растворения в диоксане и 96 %-ном этаноле при различных разбавлениях (моль лактона:моль воды, равных 1:1600, 1:2400 и 1:3200) сесквитерпеновых лактонов с общей формулой С15Н18О3 арглабина (I), ахиллина (II), эстафиатина (III), леукомизина (IV), a-сантонина (V) и сесквитерпенового лактона артемизинина С15Н22О5 (VI), которые выделены из соответствующих растений на уровне квалификации «ч.д.а.» в опытном фармацевтическом цехе и лаборатории химии терпеноидов АО «НПЦ «Фитохимия».

Таблица 1 – Коэффициенты уравнения DНmраст.=a+b и значения стандартной энтальпии растворения лактонов в диоксане и 96 %-ном этаноле

Лактон

в диоксане

0раст., кДж/моль

в 96 %-ном этаноле

0раст., кДж/моль

a

b

a

b

I

16,6

460,2

16,6±0,3

22,7

382,7

22,7±0,5

II

24,8

-740,4

24,8±0,4

27,8

46,7

27,8±0,8

III

22,0

-1429,1

22,0±0,3

21,8

136,0

21,8±0,3

IV

36,3

-3209,0

36,3±0,6

21,7

289,3

21,7±0,3

V

35,1

-1575,0

35,1±0,2

-

-

-

VI

38,3

-2839,9

38,3±0,5

32,2

-1134,7

32,2±0,3

Анализ результатов термохимических исследований показывает, что величины тепловых эффектов растворения арглабина, ахиллина в диоксане, а также DН0 растворения арглабина, ахиллина, эстафиатина и леукомизина в          96 %-ном этаноле слабо зависит от степени разбавления их растворов. Следует отметить, что наблюдаемые числовые значения тепловых эффектов растворения и их характер растворения от степени разбавления подтверждает их структурные особенности. Например, DН0 растворения арглабина в диоксане от степени разбавления монотонно уменьшается, у ахиллина сначала падает, затем увеличивается у эстафиатина, леукомизина и a-сантонина также монотонно увеличивается.

Характер растворения лактонов в 96 %-ном этаноле противоположен вышеуказанному. В данном случае величины DН0 растворения арглабина, ахиллина, эстафиатина, леукомизина с увеличением степени разбавления раствора незначительно, но монотонно падает.

Сесквитерпеновые лактоны с общей формулой С15Н18О3, но с разной структурой по величине энтальпии растворения в диоксане располагаются в следующий ряд: DН0раст.леукомизин > DН0раст.a-сантонин > DН0раст.ахиллин > DН0раст.эстафиатин > DН0 раст.арглабин, а в 96 %-ном этаноле – DН0раст.ахиллин>DН0раст. арглабин > DН0 раст. эстафиатин > DН0 раст. леукомизин.

Следует отметить, что величины DHmраств. артемизинина в диоксане и             96 %-ном этаноле заметно зависят от степени разбавления раствора в отличие от предыдущих сесквитерпеновых лактонов и они монотонно увеличиваются с повышением степени разбавления.

Далее методом калориметрии исследованы энтальпии растворения в              96 %-ном этаноле, диоксане и воде при различных разбавлениях ряд лактонов и их производных. Приведенные в таблице 2 лактоны выделены из соответствующих растений, а их производные синтезированы в лаборатории химии терпеноидов, в опытном фармацевтическом цехе АО «НПЦ «Фитохимия» и на кафедре химии СКГУ им. М. Козыбаева на уровне «ч.д.а.» и хроматографической чистоты. В таблице 2 приведены окончательные результаты экстраполяции DН0 растворения соединений на бесконечное разбавление.

Результаты калориметрических исследований показывают, что несмотря на одинаковую брутто-формулу аустрицина и гроссмизина их величины DН0 растворения значительно отличаются друг от друга почти на 11,0 кДж/моль, что, вероятно, связано с их структурными особенностями. Положительные величины DН0раст. С17Н25О3NHCl, С18Н28О4NI, С20Н32О4NI, С17Н28О4NI, С18Н28О3NI, С20Н32О3NI показывают, что величины их энергий кристаллических решеток превышают на величину энтальпию растворения сумм энергии гидратации составляющих их ионов.

Полученный водный раствор гидрохлорида диметиламиноарглабина далее использовали для получения нового производного – нитрата диметиламиноарглабина по следующей реакции:

С17Н25О3NHCl (р-р, n Н2О) + AgNO3 (тв.) = С17Н25О3NH+ (р-р, n Н2О) +           

+ NO3- (р-р, n Н2О) + AgCl (тв.) – DH0 взаимодействия.                                     (3)

Средние значения DHm взаим. при разбавлениях 1:9000, 1:18000 и 1:36000 равны соответственно -34,98±0,29, 32,31±0,28 и 29,75±0,20 кДж/моль. Полнота протекания реакции (3) подтверждена образованием кристаллического AgCl, рентгенограмма которого соответствовала справочным данным. Из фильтрата в вакууме получены кристаллы нитрата диметиламиноарглабина. Образование его подтверждено методом ИК-спектроскопии.

Таблица 2 – Коэффициенты уравнения DНmраст.=a+b и значения стандартной энтальпии растворения сесквитерпеновых лактонов в различных растворителях

Соединение

Коэффициенты уравнения DНmраст.=a+b

DH0раств., кДж/моль

a

b

96 %-ный этанол

гидроиодид диметиламиностизолина

39,1

-445,6

39,1±0,6

стизолицин

118,5

-1745,8

118,5±1,0

оксим гроссмизина

39,9

-417,7

39,9±0,6

глицерретовая кислота

43,5

-10609

43,5±0,5

диоксан

матрикарин

63,1

-1034

63,1±0,8

9a-гидроксиэпибальзамина

50,1

-772,8

50,1±0,4

8a-(4¢-гидроксисенециоат) 9a-гидроксиэпибальзамина

78,2

-1975,2

78,2±1,7

аустрицин (дигидрат)

55,3

-445,4

55,3±0,4

гроссмизин (дигидрат)

68,4

-704,4

68,4±0,9

бетулин

109,0

-1659,7

109,0±1,4

вода

гидрохлорид диметиламиноарглабина

7,16

2163,5

7,16±0,34

метилиодид диметиламиногроссгемина

44,1

-218,4

44,1±0,6

метилиодид диэтиламиногроссгемина

23,8

-198,8

23,8±0,3

гидроиодид диметиламиностизолина

125,5

-2325,5

125,5±0,9

метилиодид диметиламиноарглабина

86,8

-2206,0

86,8±1,2

метилиодид диэтиламиноарглабина

87,4

-2042,2

87,4±1,6

Величина DHmраств. С17Н25О3NНNO3 в воде при разбавлениях 1:9000, 1:18000 и 1:36000 равны соответственно 34,98±0,29, 32,31±0,28 и 29,75±0,20 кДж/моль. Уравнение зависимости DHmраств.~f имеет следующий вид (кДж/моль):

DHmраст. = 34,42 – 838,5 ,                                                                                  (4)

из которого вычислена стандартная энтальпия растворения С17Н25О3NНNO3, равная 34,42±0,39 кДж/моль.

3 Калориметрия растворения ряда алкалоидов и их производных

3.1-3.3 Термохимия растворения гидрохлорида анабазина и гидробромида лаппаконитина в воде и взаимодействия их водных растворов с нитратом серебра. Термохимия растворения нитрата анабазина в воде и рентгенографическое исследование гидробромида лаппаконитина

Алкалоиды – гидрохлорид анабазина и гидробромид лаппаконитина получены из АО «Химфарм» (г. Шымкент) на уровне квалификации «ч.д.а.».

В связи с отсутствием в литературе рентгенографических данных С32Н44N2O8HBr на установке ДРОН-2,0 провели его рентгенофазовый анализ и выявлено, что С32Н44N2О8HBr кристаллизуется  в тетрагональной сингонии со следующими параметрами решетки: а = 12,26 Å; с = 10,72 Å; V° = 1611,3 Å3;                   Z =2, rрентг.=1,41 г/см 3; rпикн.=1,38 ± 0,04 г/см3.

Аналогично исследованиям, приведенным в разделе 2, определены энтальпии растворения гидрохлорида анабазина С10Н14N2HCl и гидробромида лаппаконитина C32H44N2O8HBr в воде и взаимодействия их водных растворов с кристаллическим нитратом серебра при разбавлениях, равных соответственно 1:6000, 1:9000, 1:18000 и 1:36000, 1:44000, 1:50000.

На основании зависимости DНmраст.=a+b энтальпии растворения С10Н14N2HCl и C32H44N2O8HBr экстраполировали в область бесконечного разбавления. Установлено, что данная корреляция описывается соотноше-ниями:

DHm раст. С10Н14N2HCl = 5,29 – 469,59 , кДж/моль,                                       (5)

DHm раст. С32Н44N2О8HВr = 6,24 – 1403, кДж/моль,                                      (6)

из которых вычислены стандартные энтальпии растворения С10Н14N2HCl и C32H44N2O8HBr при бесконечном разбавлении, равные соответственно                 5,29±0,10  и 6,24 ± 0,17 кДж/моль.

Полноту прохождения реакций взаимодействия алкалоидов с AgNO3 контролировали методами рентгенофазового анализа (образование кристаллических AgCl и AgBr ) и ИК-, ПМР-спектроскопии (образование новых соединений – нитратов анабазина и лаппаконитина).

Термохимическое определение энтальпии растворения полученного нитрата анабазина в воде проводили  при разбавлениях 1:6000; 1:9000; 1:18000. Экстраполированная зависимость DHmраств.~f описывается соотношением (кДж/моль):

DHm раст  (C10H14N2НNO3) = 20,37 + 390,74 .                                                 (7)

Из выражения (7) определена энтальпия растворения С10Н14N2HNO3  в бесконечно разбавленном (стандартном) водном растворе, равная 20,37±0,07 кДж/моль.

3.4-3.8 Термохимия растворения цитизина и его производных, морфолинодитиокарбамата калия, сальсолинодитиокарбамата сальсолина, гидрохлорида N-оксида и комплекса гармина с хлорангидридом п-толуолсульфокислоты, комплекса стахидрина с хлорангидридом п-толуолсульфокислоты в воде и 96 %-ном этаноле

Методом изотермической калориметрии исследованы энтальпии растворения в воде и 96 %-ном этаноле алкалоида цитизина С11Н14N2О (I), выделенного в лаборатории химии фенольных и стероидных соединений АО «НПЦ «Фитохимия» на уровне квалификации «ч.д.а.» и его производных, синтезированных на уровне марки «х.ч.» в Институте органического синтеза и углехимии (г. Караганда). Этими производными являются О,О-диметил-N-цитизинилфосфат C13H19N2O4P (II), цитизиновинилоксиэтиламинотиомочевины C16H21N3O2S (III), цитизинодитио-карбамат триэтиламмония С18Н29N3ОS2 (IV), цитизинодитиокарбамат натрия С12Н13N2ОS2Na (V) и цитизинодитиокарбамат калия С12Н13N2ОS2K (VI).

В таблице 3 приведены результаты экстраполяции термохимических исследований.

Таблица 3 – Коэффициенты уравнения DНmраст.=a+b и DH0раств., кДж/моль

Соединение

a

b

DH0раств., кДж/моль

I

96 %-ный этанол

36,13

-311,83

36,13±0,47

II

-8,58

377,89

-8,58±0,14

III

11,51

461,88

11,51±0,18

I

вода

-6,65

-99,48

-0,65±0,01

IV

23,90

-198,22

23,90±0,27

V

24,76

-116,26

24,76±0,41

VI

22,87

-129,30

22,87±0,30

Аналогично вышеуказанным соединениям, на калориметре ДАК-I-IA при     25 ºС исследованы энтальпии растворения в воде и в 96 %-ном этаноле при различных разбавлениях: БАС-морфолинодитиокарбамата калия С5Н8NOS2К (I), сальсолинодитиокарбамата сальсолина С23Н30N2O4S2 (II), которые получены на уровне квалификации «х.ч.» в ИОСУ (г. Караганда), производные гармина: гидрохлорид N-оксида С13Н13N2O2Cl (III) и комплекс гармина с хлорангидридом п-толуолсульфокислоты С20Н19N2O3SCl (IV), комплекс стахидрина с хлорангидридом п-толуолсульфокислоты С14Н20O4NSCl (V), выделенные и синтезированные в АО «НПЦ «Фитохимия» на уровне хроматографической чистоты. В таблице 4 приведены результаты экстраполяции калориметрических исследований.

Таблица 4 – Коэффициенты уравнения DНmраст.=a+b и DH0раств., кДж/моль

Соединение

a

b

DH0раств., кДж/моль

I

вода

54,18

295,17

54,2±0,4

II

98,58

2918,5

98,6±1,5

III

96 %-ный этанол

30,67

-325,31

30,67±0,53

IV

4,23

191,43

4,23±0,06

V

5,65

226,3

5,65±0,09

4 Калориметрия растворения некоторых флавоноидов и их производных в 96 %-ном этаноле, диоксане и диметилформамиде

4.1-4.3 Энтальпия и термохимия растворения пиностробина, оксима пиностробина, тектохризина, артемизетина, кверцетина, рутина, эупатилина и его производного 7-метилового эфира эупатилина в диоксане, 96 %-ном этаноле и диметилформамиде

Подвергаемые к калориметрическому исследованию кристаллы пиностробина С16Н14О4 (I), оксима пиностробина С16Н154 (II), тектохризина С16Н12О4 (III), артемизетина С20Н20О8 (IV), кверцетина C15H10O7 (V), эупатилина С18Н16О7 (VI) и его производного 7-метиловый эфир эупатилина С19Н18О7 (VII) получены на уровне квалификации «ч.д.а.» и хроматографической чистоты в лабораториях химии терпеноидов и химии фенольных и стероидных соединений АО «НПЦ «Фитохимия», а кристаллический рутин С27Н30О16 (VIII) зарубежной фирмы «Socieqade anonima» (Бразилия), имеет «фармакопейную чистоту». Ниже в таблице 5 представлены результаты калориметрических исследований, экстраполированные в область бесконечного разбавления.

Таблица 5 –Уравнения зависимости DНmраст.=a+b и DН0раст. флавоноидов

Соединение

a

b

DH0раств., кДж/моль

I

диоксан

74,0

-11606

74,0±0,8

II

90,6

-20299

90,6±1,5

III

120,6

-30380

120,6±1,1

IV

37,9

2482

37,9±0,3

V

59,6

-1500,5

59,6±0,9

VI

66,0

-1077

66,0±0,8

VII

72,4

-1120

72,4±0,7

VIII

262,8

-3608,2

262,8±1,5

V

96 %-ный этанол

56,0

-917,2

56,0±0,9

VI

диметилформамид

88,0

-1032,0

88,0±0,7

VII

111,8

-575,2

111,8±0,6

5 Калориметрическое исследование температурной зависимости теплоемкости ряда терпеноидов

5.1 Методика исследований

Исследование изобарной теплоемкости терпеноидов осуществляли на калориметре ИТ-С-400. Прибор позволяет измерять замер температуры от         -100 до 400 ºС. Предельная погрешность измерения по паспортным данным составляет ±10,0 %. Градуировка прибора проводилась по стандартному медному образцу. При каждой температуре через 25 ºС проводились по пять параллельных опытов, результаты которых усреднялись. Хладагентом служил жидкий азот. Погрешность удельных теплоемкостей определялась среднеквадратичным отклонением (), а мольная теплоемкость – случайной составляющей погрешности (). Работа калориметра проверялась определением C0p(298,15) a-Al2O3, опытное значение которого совпадало с его справочным значением с точностью 3,8 %. Верхний предел измерения температуры составляло Тпл–100, чтобы избежать эффект предплавления.

5.2 Калориметрическое исследование теплоемкостей сесквитерпеновых лактонов с общей формулой С15Н18О3

Теплоемкость сесквитерпеновых лактонов С15Н18О3 измеряли на калориметре  ИТ-С-400. Графики зависимости Ср0~f(Т) лактонов представлены на рисунке 1. Уравнения указанной зависимости приведены в таблице 6.

а

б

д

в

г

Рисунок 1–Температурная зависимость теплоемкости арглабина (а), ахиллина (б), эстафиатина (в), леукомизина (г), α-сантонина (д)

Таблица 6 – Уравнения зависимости Ср0~f(Т) арглабина, ахиллина, эстафиатина, леукомизина и a-сантонина

Соединение

Сp° = а +в×Т + с×Т-2, Дж/(моль К)

∆Т, К

а

b×10-3

-c×105

Арглабин

276±20

120±9

54,4±4,0

198-223

Эстафиатин

87,5±7,0

374±30

2,60±0,21

198-323

a-Сантонин

123±8

556±35

19,4±1,3

198-398

Ахиллин

1625±91

-(3394±190)

307±17

198-248

884±49

-(2415±135)

-

248-273

302±17

1272±71

317±18

273-373

Леукомизин

-(35,7±2,6)

948±70

-

198-223

233±17

-(706±52)

-(50,0±3,7)

223-273

40,4±3,0

737±54

-(100±7)

273-373

Из данных таблицы 6 и рисунка 1 видно, что ахиллин при 248 К, а леукомизин при 223 К имеет аномальный пик на кривой Ср0~f(Т), что указывает на наличие фазового перехода II-рода, вероятно, связанные со структурными перестройками. С учетом Тпр для ахиллина и леукомизина выведены по 3 уравнения зависимости Ср0~f(Т). Построен мнемонический квадрат по значениям Ср0(298,15) лактонов с общей формулой С15Н18О3 (рисунок 2).

Рисунок 2 – Мнемонический квадрат, построенный по величинам стандартной теплоемкости [Дж/(моль·К] сесквитерпеновых лактонов с общей формулой С15Н18О3

Анализируя полученные результаты при построении мнемонического квадрата можно наблюдать некоторую симметрию: разница ΔС0р(298,15) между

леукомизином и эстафиатином примерно равна ΔС0р(298,15) между                            α-сантонином и ахиллином, также ΔС0р(298,15) между леукомизином и                α-сантонином примерно равна ΔС0р(298,15) между ахиллином и эстафиатином. Кроме того, наблюдаются следующие интересные корреляции:

[ΔС0р(298,15) α-сантонин - ΔС0р(298,15) Леукомизин] = [ΔС0р(298,15)                        α-сантонин - ΔС0р(298,15) Арглабин] + [ΔС0р(298,15) Арглабин - ΔС0р(298,15) Леукомизин],                                                                                                             (8)

[ΔС0р(298,15) Ахиллин - ΔС0р(298,15) Эстафиатин] = [ΔС0р(298,15) Ахиллин- ΔС0р(298,15) Арглабин] + [ΔС0р(298,15) Арглабин - ΔС0р(298,15)

Эстафиатин].                                                                                                           (9)

5.3–5.4 Калориметрическое исследование теплоемкости сесквитерпеновых лактонов диметиламиноарглабина, гидроиодида диметиламиностизолина, артемизинина, аустрицина и тритерпеноида бетулина

Аналогично предыдущим соединениям методом динамической калориметрии на приборе ИТ-С-400 измерены теплоемкости сесквитерпеновых лактонов гидрохлорида диметиламиноарглабина С17Н25О3NHCl (I), гидроиодида диметиламиностизолина С17Н28О4NJ (II), артемизинина С15Н22О5 (III), аустрицина С15Н18О4 (IV) и тритерпеноида бетулина С30Н50О2 (V). На рисунке 3 представлены графики зависимости С0р~f(Т) исследуемых лактонов.

Из рисунка 3 видно, что на кривой зависимости С0р~f(T) у артемизинина при 223 К и у бетулина 323 К наблюдаются скачки теплоемкости, связанные вероятно, со структурными перестройками и фазовыми переходами II-рода.

С учетом указанных температур фазовых переходов для данных лактонов, а также для остальных соединений выведены уравнения зависимости С0р~f(T), которые приведены в таблице 7.

а

б

д

в

г

Рисунок 3 – Температурная зависимость теплоемкости гидрохлорида диметиламино-арглабина (а), гидроиодида диметиламиностизолина (б), артемизинина (в), аустрицина (г),

бетулина (д)

Таблица 7 – Уравнения зависимости С0р~f(T) ряда лактонов и их производных от температуры

Соединение

Коэффициенты уравнения

С0р = а + в·Т + с·Т-2, Дж/(моль·К)

ΔТ, К

а

в·10-3

-с·105

Гидрохлорид диметиламиноарглабина

238±13

500±27

44,0±2,3

198-423

Гидроиодид диметиламиностизолина

45±3

1277±77

14,0±1,0

198-298,15

Артемизинин

18,8±1,4

733±59

-

198-223

715±57

-(2395±192)

-

223-273

638±51

139±11

467±37

273-373

Аустрицин

103±6

708±39

29±2

198-323

Бетулин

-(203±14)

3671±247

157±10

198-323

4580±308

-(11604±781)

-

323-348

4714±317

-(4897±329)

2870±193

348-473

6. Калориметрическое исследование температурной зависимости теплоемкости ряда алкалоидов, их производных и других биологически активных соединений

6.1 – 6.5 Калориметрическое исследование теплоемкостей гидрохлорида и нитрата анабазина, цитизина и их производных: цитизино-дитиокарбамата триэтиламмония, цитизинодитиокарбамата натрия, цитизинодитиокарбамата калия, сальсолинодитиокарбамата сальсолина и морфолинодитиокарбамата калия

Методом калориметрии исследована температурная зависимость теплоемкости гидрохлорида анабазина С10Н14N2HCl (I),  нитрата анабазина С10Н14N2HNO3 (II), гидробромида лаппаконитина С32Н44N2О8HBr (III), цитизина С11Н14N2О (IV), цитизинодитиокарбамата триэтиламмония С18Н29N3ОS2 (V), цитизинодитиокарбамата натрия С12Н13N2ОS2Na (VI), цитизинодитиокарбамата калия С12Н13N2ОS2K (VII), сальсолинодитиокарбамата сальсолина С23Н30N2О4S2 (VIII) и БАС-морфолинодитиокарбамата калия С5Н8NОS2K (IX).

Математической обработкой экспериментальных данных выведены уравнения температурной зависимости теплоемкости исследуемых алкалоидов, которые описываются следующими уравнениями [Дж/моль·К]:

Coр(I)= (145±8) + (824 ±16)×10-3 Т – (24,7±1,3)×105 Т-2, (198-448 К)                (10)

Coр(II)= (152±10) + (733 ±49)×10-3 Т – (54,0±4,0)×105 Т-2, (198-398 К)            (11)

Сор1(III)=(23,8±1,2)+(1987±103)×10-3Т+(3,0±0,2)×105Т-2,  (198-273 К)            (12)

Сор2 (III)=–(1162±60)+(6197±323)×10-3Т+(30,0±1,6)×105Т-2 ,  (273-348 К)      (13)

Сор3 (III)=(4431±231)-(9780±509)×10-3Т,                              (348-373  К)         (14)

Сор4(III)=–(318±16)+(2400±125)×10-3Т+(284,0±14,8)×105Т-2, (373-448 К)       (15)

С0р (IV) = (373±20) – (254±14).10 -3Т – (70±4) .10 –5 Т-2, (198-298,15 К)    (16)

Сор(V) =– (68,5±4,9)+(1455±105)×10-3Т+(4,26±0,31)×105Т-2 ,  (173-398 К)     (17)

Сор(VI) = (34,2±2,5)+(566±41)×10-3Т – (16,6±1,22)×105Т-2 ,      (173-473 К)    (18)

Сор(VII) = – (475±31)+(2586±170)×10-3Т – (36,7±2,4)×105Т-2, (173-348 К)     (19)

С0р(VIII)= (604±40) + (144±9).10 -3Т – (60,1±4,0) .105 Т-2 .      (173-348 К)     (20)

С0р (IX)= –(86,3±5,84)+(825,7±55,9).10 -3Т+(25,1±1,70) .105 Т-2, (173-348 К) (21)

Из результатов исследований вытекает, что гидробромид лаппаконитина при 348 К претерпевает фазовый переход II-рода.

7. Калориметрическое исследование температурной зависимости теплоемкости некоторых флавоноидов

7.1–7.2 Температурная зависимость теплоемкости пиностробина, оксима пиностробина, кверцетина, рутина

Аналогично предыдущим терпеноидам и алкалоидам впервые на калориметре ИТ-С-400 исследованы температурные зависимости теплоемкости флавоноидов пиностробина С16Н14O4 (I), оксима пиностробина С16Н15NO4 (II), кверцетина С15Н14O7 (III) и рутина С20Н30O16 (IV).

В результате калориметрических исследований установлено, что кверцетин при 423 К претерпевает скачок теплоемкости, обусловленный структурными перестройками и фазовым переходом II-рода. С учетом температуры фазового перехода из опытных данных выведены уравнения зависимости С0р~f(T) соединений, которые представлены в таблице 8.

Таблица 8 Уравнения зависимости С0р~f(T) ряда флавоноидов, их производных от температуры

Соединение

Коэффициенты уравнения

С0р = а + в·Т + с·Т-2, Дж/(моль·К)

ΔТ, К

а

в·10-3

-с·105

Пиностробин

-(110±8)

1636±119

5,1±0,4

198-323

Оксим пиностробина

49±3

788±57

25±2

173-398

Кверцетин

172±12

781±56

45±3

173-423

3220±229

-(6482±461)

-

423-448

-(616±44)

623±43

-(479±34)

448-523

Рутин

601±41

623±43

82±6

198-298,15

7.3 Применение методов изотермической и динамической калориметрии для исследования полиморфизма у некоторых биологически активных веществ, составляющих основу лекарственных средств

В настоящее время в нашу республику из дальнего зарубежья поступают многие препараты для применения в лечебной практике. Одними из них являются препараты «Кирин» (Кипр) и «Спектиномицин» (Италия). Эти препараты представляют собой антибиотик спектиномицина трициклической структуры из группы аминоциклотолов в виде соли – гидрохлорида пентагидрата с чистотой на уровне фармакопейной. Препараты имеют одинаковую брутто-формулу С14H24N2O7×2HCl×5H2O. Проведенные Фармакопейным Комитетом МЗ РК исследования показали ряд расхождений их по фармакопейным характеристикам. В связи с этим, для выяснения природы различий указанных препаратов, нами проведены калориметрические исследования по определению ΔН0 растворения в воде указанных препаратов при различных разбавлениях (1:12000, 1:15000, 1:18000/моль вещества:моль воды) на приборе ДАК-I-IA и измерения их теплоемкостей на калориметре    ИТ-С-400.

Результаты калориметрических исследований растворения показывают, что ΔН0 растворения «Спектиномицина» монотонно уменьшается с увеличением степени разбавления (24,34®22,48®20,05 кДж/моль), а ΔН0 растворения «Кирина» имеет немонотонный характер, т.е. сначала увеличивается, затем снижается (22,40®29,56®26,59 кДж/моль). DН0растворения «Спектиномици-на» имеет линейный характер, а «Кирина» - параболический. Кроме того разница DН0растворения веществ при разбавлении 1:15000 отличается на 7,08 кДж/моль.

Данные измерения теплоемкости показывают, что значение С0р(298,15) «Кирина» (1151±85 Дж/(моль×К)) также отличается от величины С0р(298,15) «Спектиномицина» (1176±92 Дж/(моль×К)) на 25 Дж/(моль×К).

Вышеуказанные данные калориметрических исследований показывают на вероятность наличия полиморфизма в действующем веществе указанных лекарственных средств.

8. Оценка термодинамических свойств терпеноидов, флавоноидов, алкалоидов и их производных

В данной главе представлены результаты расчетов и оценка DН0сгорания, DН0пл, DfН0(298,15) исследуемых соединений, т.к. экспериментальные определения указанных термодинамических констант биологически активных соединений являются весьма трудоемкими, дорогостоящими приемами и процессами.

8.1-8.3 Расчет стандартной энтальпии сгорания, энтальпии плавления и стандартной энтальпии образования кристаллических терпеноидов, алкалоидов и флавоноидов

0сгорания природных соединений нами рассчитаны по известным методам Караша и Фроста, как наиболее подходящие для учета вкладов различных групп в энтальпию сгорания. Полученные по указанным двум методам DН0сгорания, затем усредняли. DН0пл соединений оценивали эмпирическими уравнениями.

С использованием DН0сгорания по циклу Гесса рассчитывали стандартные энтальпии образования жидких (расплавленных) биологически активных веществ, а затем с учетом DН0пл вычислили DfН0(298,15) их твердой модификации. На основе вышеуказанных методов вычислены DН0сгорания, DН0пл, DfН0(298,15) 34 терпеноидов, 34 алкалоидов и 7 флавоноидов и их производных. Ниже в таблице 9 приведены результаты расчетов термодинамических свойств на примере терпеноидов и их производных.

Таблица 9 – Термодинамические свойства терпеноидов, кДж/моль

п.п.

Соединение

0сгор.,

кДж/моль

0пл,

кДжмоль

-D¦Н0(298,15), кДж/моль

жид.  сост.

твер. сост

1

2

3

4

5

6

1

Арглабин С15Н18О3

8144

48,5

336,7

385,2

2

Ахиллин С15Н18О3

8185

54,3

295,8

350,1

3

Эстафиатин С15Н18О3

8158

48,8

322,8

371,6

4

Леукомизин С15Н18О3

8185

61,5

295,8

357,3

5

Сантонин С15Н18О3

8256

57,5

224,8

282,3


Продолжение таблицы 9

1

2

3

4

5

6

6

Аустрицин С15Н18О4

8406

54,8

74,8

129,6

7

Артемизин С15Н18О4

69,3

74,8

144,1

8

Анобин С15Н20О5

8569

75,0

197,4

272,4

9

Арборесцин С15Н20О3

8706

54,3

61,0

115,3

10

Артаусин С15Н22О3

8910

63,4

143,0

206,4

11

Арлатин С15Н22О4

8828

71,0

224,4

295,4

12

Артемин С15Н22О4

8706

75,4

347,0

422,4

13

Артепаулин С15Н22О3

8869

57,2

184,0

241,2

14

Гроссгемин С15Н18О4

8460

69,3

20,04

90,0

15

Гроссмизин С15Н18О4

8406

62,8

74,8

137,6

16

Грацилин С15Н20О3

8679

49,7

88,0

137,7

17

Тауремизин С15Н20О4

8597

66,4

170,0

236,3

18

Ханфиллин С15Н20О3

8774

61,0

6,73

54,3

19

Матрикарин С17Н20О5

9366

93,1

187,4

280,5

20

Стизолицин С19Н24О7

10722

133,7

192,0

326,0

21

Бетулин С30Н50О2

17929

299,0

605,3

904,3

22

Глицирретовая кислота С30Н46О4

17991

336,0

401,0

737,0

23

Гидрохлорид диметиламиноарглабина С17Н25O3N×HCl

10014

15,8

398,5

414,3

24

Нитрат диметиламиноарглабина С17Н25О3НNO3

9994

14,8

418,9

433,7

25

Метилиодид диметиламиноарглабина С18Н28О3NI

10792

16,7

300,3

317,0 

26

Метилиодид диэтиламиноарглабина С20Н32О3NI

11991

15,4

318,0

333,4

27

Метилиодид диметиламино-гроссгемина C18H28O4NI

10697

17,4

395,5

412,9

28

Метилиодид диэтиламиногроссгемина C20H32O4NI

12005

12,5

447,2

459,7


 29

Гидроиодид диметиламиностизолина С17Н28О4NI

10356

22,0

342,3

364,3


 30

Оксим гроссмизина C15H19NO4

8610

164,0

13,6

177,6

31

9a-гидроксиэпибальзамин С20Н26О6

11539

154,3

54,5

209,0

32

8a-(4¢-гидроксисенециоат),

9a-гидроксиэпибальзамин С20Н26О7

11457

168,0

136,3

304,3

33

Пиразольное производное пулегона С10Н16N2О2

6117

35,2

108,7

143,9

34

Оксим циклоартемизиа кетона С9H17NO

5831

27,2

144,1

171,4

8.4. Оценка стандартных энтальпий образования солей неорганических кислот терпеноидов и алкалоидов

Из результатов калориметрических исследовааний с использованием  справочных значений стандартных теплот образования ионов Cl-,Br- и I- в водном растворе вычислены ∆fH0(298,15) сложных катионов (таблица 10).

Таблица 10 – Стандартные энтальпии образования водных растворов катионов, входящих в состав терпеноидов и алкалоидов

Ион

-∆fH0(298,15, р-р, Н2О, ст.сост.)

Ион

-∆fH0(298,15, р-р, Н2О, ст.сост.)

[C17H25O3NH]+

229,9

20Н32О4N]+

380,6

18Н28О3N]+

174,9

17Н28О4N]+

183,5

20Н32О3N]+

188,7

10Н14N2H]+

57,4

18Н28О4N]+

313,5

32Н44N2O8H]+

598,8

Таблица 11 – Стандартные теплоты образования производных [С18Н28О4N]+ (Х), [С20Н32О4N]+  (У) и [С17Н28О4N]+ (Z), кДж/моль (точность расчета ±5%)

Соеди-

нение

-∆f Н0

(298,15)

Соеди-

нение

-∆f Н0

(298,15)

Соеди-

нение

-∆f Н0

(298,15)

1

2

3

4

5

6

7

8

9

1

ХF

633

34

УF

699

67

ZF

5055

2

ХBr

431

35

УBr

498

68

ZBr

302

3

ХСl

469

36

УСl

534

69

ZСl

342

4

ХClO3

436

37

УClO3

507

70

ZClO4

317

5

ХСlO4

452

38

УСlO4

521

71

ZClO3

297

6

ХBrO3

423

39

УBrO3

494

72

ZBrO3

285

7

ХIO3

577

40

IO3

647

73

ZIO3

440

8

Х2SO4

1526

41

У2SO4

1659

74

Z2SO4

1268

9

Х2SO3

1241

42

У2SO3

1372

75

Z2SO3

986

10

Х2SeO4

1204

43

У2SeO4

1335

76

Z2SeO4

948

11

Х2TeO4

1405

44

У2TeO4

1545

77

Z2TeO4

1133

12

Х2S2O3

1298

45

У2S2O3

1433

78

Z2S2O3

1037

13

Х2SeO3

1097

46

У2SeO3

1227

79

Z2SeO3

846

14

Х2TeO3

1129

47

У2TeO3

1260

80

Z2TeO3

876

15

Х2S

550

48

У2S

662

81

Z2S

333

16

Х2

595

49

У2

709

82

Z2

374

17

ХNO3

529

50

УNO3

597

83

ZNO3

397

18

ХNO2

423

51

УNO2

490

84

ZNO2

291

19

Х3PO4

2167

52

У3PO4

2365

85

Z3PO4

1785

20

Х4P2O7

3437

53

У4P2O7

3738

86

Z4P2O7

2959

21

Х2CO3

1281

54

У2CO3

1413

87

Z2CO3

1026

22

Х2C2O4

1448

55

У2C2O4

1582

88

Z2C2O4

1189

23

ХAlO2

1214

56

УAlO2

1278

89

ZAlO2

1088

24

ХBO2

1041

57

УBO2

1106

90

ZBO2

917

25

ХReO4

1160

58

УReO4

1229

91

ZReO4

1025

26

ХMnO4

898

59

УMnO4

969

92

ZMnO4

761

27

Х2Cr2O7

2175

60

У2Cr2O7

2312

93

Z2Cr2O7

1908

28

Х2CrO4

1513

61

У2CrO4

1649

94

Z2CrO4

1250

29

Х2WO4

1712

62

У2WO4

1847

95

Z2WO4

1450

30

Х2MoO4

1534

63

У2MoO4

1667

96

Z2MoO4

1276

31

ХVO3

1224

64

УVO3

1292

97

ZVO3

1092

32

ХNbO3

1402

65

УNbO3

1470

98

ZNbO3

1270

33

Х3AsO4

1797

66

У3AsO4

1995

99

 Z3AsO4

1414

На основании фундаментальных величин – стандартных энтальпий образования катионов производных природных соединений и с использованием ионных инкрементов анионов известного в литературе метода, рассчитаны стандартные энтальпии образования 264 сесквитерпеновых лактонов производных арглабина, гроссгемина, стизолина и алкалоидов анабазина, лаппаконитина, результаты которых на примере стандартных энтальпий образования производных диметиламиногроссгемина, диэтиламиногроссгемина и диметиламиностизолина приведены в таблице 11.

Заключение

1. Впервые методом изотермической калориметрии при 25˚С путем экстраполяции экспериментальных данных при различных разбавлениях определены стандартные энтальпии растворения в диоксане (I) и 96%-ном этаноле (II) следующих природных соединений и их производных: терпеноидов- арглабина [16,6±0,3 (I) и 22,7±0,5 (II)], ахиллина [24,8±0,4 (I) и 27,8±0,8 (II)], эстафиатина [22,0±0,3 (I) и 21,8±0,3 (II)], леукомизина [36,3±0,6 (I) и 21,7±0,2 (II)], a-сантонина [35,0±0,2 (I)], артемизинина [38,3±0,5 (I) и 32,2±0,3 (II)], дигидрата аустрицина [55,3 ± 0,4  (II)], матрикарина [63,1±0,8 (I)], стизолицина [118,5±1,0 (II)], гидроиодида диметиламиностизолина [39,1±0,6 (II)], дигидрата гроссмизина [68,4±0,9(II)], оксима гроссмизина [39,9±0,6 (II)], пиразольного производного пулегона [47,4±0,6 (II)], оксима циклоартемизиа кетона [55,8±0,9 (II)], 9a-гидроксиэпи-бальзамина [50,1±0,45 (I)], 8a-(4¢-гидроксисенециоат) 9a-гидроксиэпибальза-мина [78,2±1,74 (I)], бетулина [109,0±1,4 (I)], глицирретовой кислоты [43,5±0,5 (II)]; алкалоидов – цитизина [36,1±0,5 (II)], О,О-диметил-N-цитизинилфосфата [-8,58±0,14 (II)], цитизиновинилоксиэтиламинотиомочевины [11,51±0,18 (II)], гидрохлорида N-оксида [30,67±0,53 (II)], комплекса гармина с хлорангидридом п-толуолсульфокислоты [4,23±0,06 (II)], комплексa стахидрина с хлорангидридом п-толуолсульфокислоты [5,65±0,09 (II)]; флавоноидов – кверцетина [59,6±0,9 (I) и 56,0±0,9 (II)], пиностробина [74,0±0,8 (I)], тектохризина [90,6±1,5 (I)], артемизетина [120,6±1,1 (I)], кверцетина [59,6±0,9 (I)], оксима пиностробина [37,9±0,3 (I)], рутина [262,7±1,4 (I)], эупатилина [66,0±0,8 (I) и 88,0±0,7 в диметилформамиде], 7-метилового эфира эупатилина [72,4±0,7 (I) и 111,8±0,6 в диметилформамиде)], а также стандартные теплоты образования в бесконечно разбавленном водном растворе (III): терпеноидов – гидрохлорида диметиламиноарглабина [7,2±0,3 (III)], нитрата диметиламино-арглабина [34,4±0,4 (III)], метилиодидов диметиламиноарглабина [90,1±1,4 (III)] и диэтиламиноарглабина [89,5±1,5 (III)], метилиодидов диметиламино-гроссгемина [44,1±0,6 (III)] и диэтиламиногроссгемина [23,8±0,3 (III)], гидроиодида диметиламиностизолина [125,5±0,9 (III)]; алкалоидов – гидрохлорида анабазина цитизина [5,3±0,1 (III)], нитрата анабазина [20,4±0,1 (III)], гидробромида лаппаконитина  [-6,2±0,2 (III)], цитизинодитиокарбамата триэтиламмония [23,3±0,3 (III)], цитизинодитиокарбамата натрия [24,8±0,4 (III)], цитизинодитиокарбамата калия [22,9±0,3 (III)], морфолинодитио-карбамата калия [54,2±0,4 (III)], сальсолинодитиокарбамата сальсолина [98,58±1,48 (III)] кДж/моль.

2. Впервые исследованы энтальпии взаимодействия водного раствора гидрохлорида диметиламиноарглабина, гидрохлорида анабазина и гидробромида лаппаконитина с кристаллическим AgNO3. В ходе реакций получены новые производные природных соединений – нитраты диметиламиноарглабина, анабазина и лаппаконитина.

3. Несмотря на одинаковую брутто формулу сесквитерпеновых лактонов арглабина, ахиллина, эстафиатина, леукомизина и a-сантонина стандартные энтальпии растворения их в диоксане и 96%-ном этаноле существенно отличаются друг от друга, что подтверждают их структурные особенности. Калориметрическое исследование энтальпии растворения в воде при различных разбавлениях, имеющих одинаковую брутто формулу (C17H24N2O7∙2HCl∙5H2O – гидрохлорид спектиномицина пентагидрат) препаратов «Кирин» и «Спектиномицин» также показали, что они от степени разбавления растворяются по разному: первое – по параболической, второе – по линейной корреляции. Эти данные указывают на возможное существование полиморфизма в действующем веществе указанных препаратов.

4. Впервые методом динамической калориметрии исследованы температурные зависимости теплоемкости С0р~f(Т) (I), выведены уравнения, описывающие их и определены экспериментальные значения стандартных теплоемкостей (II) терпеноидов – арглабина [I=198-323 K; II=245±16], эстафиатина [I=198-323 K; II=203±15], ахиллина [I=198-373 K; II=320±21], леукомизина [I=198-373 K; II=145±8], артемизинина [I=198-373 K; II=150±13], a-сантонина [I=198-398 K; II=266±19], гидрохлорида диметиламиноарглабина [I=198-423 K; II=345±7], гидроиодидаминостизолина [I=198-298,15 K; II=423±28], бетулина [I=198-473 K; II=722±55], аустрицина [I=198-323 K; II=280±8]; алкалоидов – гидрохлорида анабазина [I=198-448 К; II=202±17], нитрата анабазина [I=198-398 К; II=309±13], гидробромида лаппаконитина [I=198-448К; II=744±17], цитизина [I=198-323 K; II=327±25], цитизинодитио-карбамата триэтиламмония [I=173-373 K; II=370±21], цитизинодитиокарбамата натрия [I=173-473 K; II=174±16], цитизинодитиокарбамата калия [I=173-348 K; II=346±17], морфолинодитиокарбамата калия [I=173-348 K; II=200±15], сальсолинодитиокарбамата сальсолина [I=173-348 K; II=561±37]; флавоноидов – пиностробина [I=198-323 K; II=305±22], оксим пиностробина [I=173-398 K; II=255±22], кверцетина [I=198-523 K; II=366±31], рутина [I=198-298,15 K; II=695±32] Дж/(моль∙К).

5. Экспериментально определенные значения стандартных теплоемкостей сесквитерпеновых лактонов с одинаковой брутто формулой С15Н18О3-арглабина, ахиллина, эстафиатина, леукомизина и a-сантонина существенно отличаются друг от друга, что обусловлено их структурными различиями. Построен мнемонический квадрат взаимосвязи С0р(298,15) указанных лактонов.

6. На кривых зависимостях С0р~f(T) у ахиллина при 248 К, леукомизина-223 К, артемизинина-223К, бетулина-323 К, кверцетина-423 К наблюдаются λ-образные эффекты, вероятно, связанные с фазовыми переходами II-рода, со структурными перестройками и другими изменениями их физико-химических и физических свойств.

7. Впервые приближенными методами вычислены энтальпии сгорания, плавления и стандартные энтальпии образования более 70 терпеноидов, алкалоидов, флавоноидов и их производных.

8. Комбинированием экспериментальных и расчетных данных впервые определены стандартные термодинамические константы - стандартные энтальпии образования в водном растворе сложных по составам ионов-[С17Н25О3NН]+ (-229,9); [С18Н28О2N]+ (-174,9); [С20Н32О3N]+ (-188,7); [С18Н28О4N]+ (-313,5); [С20Н32О4N]+ (-380,6); [С17Н28О4N]+ (-183,5); [С10Н14N2Н]+ (-57,4); [С32Н44N2О8Н]+ (-598,8) кДж/моль, с использованием которых методом ионных инкрементов впервые вычислены стандартные энтальпии образования 264 производных – солей неорганических кислот арглабина, гроссгемина, стизолина, анабазина, лаппаконитина.

9. Найдены корреляции между стандартной энтальпией образования, молекулярным весом и ионного радиуса заместителя. Выявлено, что величины стандартных энтальпий образования исследуемых соединений увеличиваются в связи с возрастанием их молекулярных масс. С повышением порядкового номера и ионного радиуса у галогенов значения ∆fН0(298,15) галогенидных производных арглабина, гроссгемина и стизолина уменьшаются в ряду от F к I. Соединения, имеющие общие брутто-формулу обладают разными величинами теплот образования, что также указывают на их структурные различия.

Оценка полноты решения поставленных задач. Все запланированные задачи выполнены полностью. Экспериментальной калориметрией исследованы при различных разбавлениях энтальпии растворения в диоксане, 96 %-ном этаноле и воде большего числа терпеноидов, алкалоидов, флавоноидов и их производных, на основе которых вычислены их стандартные энтальпии растворения в указанных растворах. Методом динамической калориметрии исследованы температурные зависимости теплоемкости изучаемых соединений, для некоторых установлены температуры l-переходов. Для  339 соединений рассчитаны стандартные термодинамические функции.

Рекомендации по конкретному использованию результатов исследования. Результаты, полученные при выполнении диссертационной работы, вносят определенный вклад в физическую химию биологически активных соединений: терпеноидов, алкалоидов и флавоноидов, являются исходными информационными материалами для загрузки в фундаментальные банки данных и включения в справочники, представляют интерес для стандартизации и сертификации БАС, являющихся действующими веществами лекарственных препаратов, для физико-химического моделирования процессов с участием БАС и их производных, а также могут использоваться при чтении спецкурсов для вузов по термохимии и химической термодинамики БАС и их производных.

Оценка научного уровня выполненной работы в сравнении с лучшими достижениями в данной области. Представленные в диссертационной работе результаты по термохимическим и термодинамическим исследованиям терпеноидов, алкалоидов, флавоноидов и их производных получены впервые и аналогов в ближнем и дальнем зарубежье нет. Основные результаты исследований опубликованы в реферируемых и рецензируемых ведущих научных журналах РАН химического профиля, как «Журнал физической химии», «Журнал прикладной химии», переводимые в дальнем зарубежье, что также указывает на достаточный их научный уровень.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1 Касенов Б.К., Тухметова Ж.К., Адекенов С.М., Касенова Ш.Б. и др. Термодинамические свойства гидрохлорида анабазина и его аналогов//Журнал прикладной химии. РАН. – 2003. – Т. 76, вып. 1. – С. 31-34.

2 Касенов Б.К., Касенова Ш.Б., Тухметова Ж.К., Адекенов С.М., Турмухамбетов А.Ж. Калориметрическое исследование теплоемкости нитрата анабазина и гидробромида глауцина//Журнал прикладной химии. РАН. – 2003. – Т. 76, вып. 8. – С. 1396-1397.

3 Касенов Б.К., Тухметова Ж.К., Турмухамбетов А.Ж., Касенова Ш.Б., Мустафин Е.С., Адекенов С.М., Кричевский Л.А. Термохимия гидробромида лаппаконитина и его аналогов//Журнал прикладной химии. РАН. –2003.                    – Т. 76, вып. 12. – С. 1971-1975.

4 Касенов Б.К., Тухметова Ж.К., Касенова Ш.Б., Абильдаева А.Ж., Адекенов С.М. Термохимические характеристики ряда терпеноидов, алкалоидов и флавоноидов//Журнал прикладной химии. РАН. – 2004. – Т. 77, вып.3. – С. 514-516.

5 Касенова Ш.Б., Тухметова Ж.К., Абильдаева А.Ж., Адекенов С.М., Касенов Б.К., Джалмахамбетова Р.И. Термодинамические свойства метилиодида диметиламиноарглабина С18Н28O3NI и его аналогов//Журнал прикладной химии. РАН. – 2004. – Т. 77, вып. 7. – С. 1094-1097.

6 Абильдаева А.Ж., Касенова Ш.Б., Тулеуов Б.И., Адекенов С.М., Касенов Б.К. Калориметрическое исследование теплоемкости цитизина и энтальпии растворения его в воде и этаноле//Журнал прикладной химии. РАН. – 2004.               – Т. 77,  вып. 12. – С. 1942-1944.

7 Касенова Ш.Б., Тухметова Ж.К., Абильдаева А.Ж., Адекенов С.М., Касенов Б.К., Джалмахамбетова Р.И. Теплоты растворения метилиодида диэтиламиноарглабина С20Н31О3NI и термодинамические свойства производных метилэтиламиноарглабина//Журнал физической химии. РАН.                – 2005. – Т. 79, № 1. – С. 72-75.

8 Касенов Б.К., Тухметова Ж.К., Касенова Ш.Б., Адекенов С.М., Газалиев А.М., Фазылов С.Д., Нухулы А., Болдашевский А.В. Термодинамические свойства сальсолинодитиокарбамата сальсолина//Журнал прикладной химии.              – 2005. – Т. 78, вып. 12. – С. 2062-2064.

9 Касенов Б.К., Тухметова Ж.К., Касенова Ш.Б., Адекенов С.М., Газалиев А.М., Фазылов С.Д., Нухулы А., Болдашевский А.В. Термодинамические свойства производных цитизинодитиокарбаматов//Журнал прикладной химии. РАН. – 2006. – Т. 79, вып. 7. – С. 1082-1085.

10 Касенова Ш.Б., Абильдаева А.Ж. Ивасенко С.А., Атажанова А.Ж., Адекенов С.М., Касенов Б.К. Термохимия и оценка термодинамических свойств метилиодидов диметиламиногроссгемина, диэтиламиногроссгемина и их аналогов//Журнал прикладной химии. РАН. – 2006. – Т. 79, вып. 8. – С. 1254-1258.

11 Болдашевский А.В., Тухметова Ж.К., Касенова Ш.Б., Адекенов С.М., Нухулы А., Касенов Б.К., Газалиев А.М., Фазылов С.Д. Термохимия морфолинодитиокарбамата калия//Журнал прикладной химии. – 2006. – Т. 79, вып. 10. – С. 1725-1727.

12 Касенова Ш.Б., Тухметова Ж.К., Абильдаева А.Ж., Оскембеков И.М., Касенов Б.К., Адекенов С.М., Фазылов С.Д. Термохимия некоторых производных алкалоида цитизина//Журнал прикладной химии. РАН. – 2008.             – Т.81, вып. 12. – С. 2030-2033.

13 Тухметова Ж.К., Касенова Ш.Б., Адекенов С.М., Мустафин Е.С., Касенов Б.К. Калориметрическое исследование энтальпии растворения пиностробина в диоксане и его теплоемкость в интервале 173-323 К//Доклады НАН РК. – 2002. – №1. – С. 38-41.

14 Тухметова Ж.К., Касенова Ш.Б., Абильдаева А.Ж., Адекенов С.М., Поляков В.В., Касенов Б.К. Стандартные энтальпии растворения кверцетина в диоксане и 96%-ном этаноле //Доклады НАН РК. – 2003. – №2. – С. 73 -76.

15 Касенов Б.К., Адекенов С.М., Саякова Г.М., Касенова Ш.Б., Тухметова Ж.К., Абильдаева А.Ж., Верболович В.П. Калориметрическое исследование энтальпии растворения антибиотиков «Кирина» и «Спектиномицина» в воде очищенной и их теплоемкостей в интервале 173–298 К//Доклады НАН РК.              – 2004. – № 2. – С. 45-49.

16 Тухметова Ж.К., Касенов Б.К., Адекенов С.М., Касенова Ш.Б., Мустафин Е.С. Калориметрическое исследование энтальпии растворения сесквитерпе-нового лактона артемизинина в диоксане и 96%-ном этаноле//Вестник МОН и НАН РК. – 2002. – №1. – С. 68-70.

17 Тухметова Ж.К., Касенов Б.К., Адекенов С.М., Касенова Ш.Б., Мустафин Е.С. Калориметрическое исследование энтальпии растворения сесквитерпе-новых лактонов с общей формулой С15Н18О3 (арглабина, ахиллина, эстафиатина, леукомизина) в диоксане и 96%-ном этаноле//Вестник МОН и НАН РК. – 2002. – № 3. – С. 94-98.

18 Тухметова Ж.К., Касенов Б.К., Адекенов С.М., Касенова Ш.Б., Мустафин Е.С. Исследование теплоемкости сесквитерпеновых лактонов арглабина, ахиллина, эстафиатина и леукомизина в интервале 173-373 К//Вестник Павлодарского государственного университета. – 2002. – №1. – С.53-55.

19 Тухметова Ж.К., Касенов Б.К., Мустафин Е.С., Адекенов С.М., Касенова Ш.Б., Турмухамбетов А.Ж. Рентгенографическое и термохимическое исследование гидробромида лаппаконитина//Вестник КазНУ. Серия хим.                   – 2002. – № 2. – С. 44-49.

20 Касенова Ш.Б., Тухметова Ж.К., Абильдаева А.Ж., Адекенов С.М., Касенов Б.К., Поляков В.В. Энтальпия растворения тритерпеноида бетулина в диоксане и его теплоемкость в интервале 198–473 К//Известия НАН РК. Серия хим. – 2004. – № 2. – С. 36-41.

21 Тухметова Ж.К., Касенова Ш.Б., Турмухамбетов А.Ж., Адекенов С.М., Касенов Б.К., Мустафин Е.С. Оценка стандартных теплот образования гидробромида лаппаконитина и его аналогов//Вестник КазНУ. им. аль-Фараби. Серия хим. Материалы Международной научно-практической конференции “Термодинамика и кинетика равновесных и неравновесных химических процессов”, посвященной 70-летию со дня рождения проф. Х.К. Оспанова.            – Алматы. КазНУ им. аль-Фараби, 23-25 сентября, 2002. – № 3. – С. 291-293.

22 Тухметова Ж.К., Гафуров Н.М., Адекенов С.М., Касенова Ш.Б., Абильдаева А.Ж., Касенов Б.К. Стандартная энтальпия растворения глицирретовой кислоты в 96%-ном этаноле//Синтез, превращение, свойства синтетических и природных органических соединений и полимеров: сб. науч. тр. (межвуз.) КарГУ им. Букетова. – Караганда: Изд-во КарГУ им. Е.А. Букетова. – 2002. – С. 29-32.

23 Абильдаева А.Ж., Касенова Ш.Б., Тухметова Ж.К., Адекенов С.М., Касенов Б.К., Талжанов Н.А. Термохимическое исследование энтальпии растворения аустрицина в 96%-ном этаноле//Журнал «Наука и техника Казахстана». ПГУ им. С. Торайгырова. – 2003. – № 2.  – С. 10-13.

24 Тухметова Ж.К., Касенов Б.К., Адекенов С.М., Касенова Ш.Б., Мустафин Е.С. Оценка термодинамических свойств сесквитерпенового лактона артемизинина и его теплоемкость в интервале 173-373К//Развитие фитохимии и перспективы создания новых лекарственных препаратов. Книга 2. Биоло-гически активные вещества из растений, их химическая модификация и биоскрининг: сб. науч. тр. Института фитохимии. – Алматы: Ғылым, 2004.              – С. 105 -111.

25 Тухметова Ж.К., Касенов Б.К., Адекенов С.М., Касенова Ш.Б., Мустафин Е.С. Термохимия a-сантонина//Развитие фитохимии и перспективы создания новых лекарственных препаратов. Книга 2. Биологически активные вещества из растений, их химическая модификация и биоскрининг: сб. науч. тр. – Алматы: Ғылым, 2004. – С.112-119.

26 Абильдаева А.Ж., Касенова Ш.Б., Сулейменов Е.М., Атажанова Г.А., Адекенов С.М., Касенов Б.К. Термохимия и оценка термодинамических свойств монотерпеноида оксима циклоартемизиакетона//Вестник КазНУ им. аль-Фараби. Материалы IV–го Международного Беремжановского съезда по химии и химической технологии. – 2004. – № 4(36). – С.253-255.

27 Касенова Ш.Б. Термохимия ряда сесквитерпеновых лактонов и их производных//Химический журнал Казахстана. – 2005. – №3. – С. 246-256.

28 Касенова Ш.Б. Термохимическое и термодинамическое исследование ряда флавоноидов//Вестник НАН РК. – 2005. – №3. – С. 90-98.

29 Касенова Ш.Б. Термодинамические свойства ряда алкалоидов и их производных//Вестник КазНУ им. аль-Фараби. Серия хим. – 2005. – № 4.               – С. 138-149.

30 Тухметова Ж.К., Касенова Ш.Б., Сулейменов Е.М., Атажанова Г.А., Касенов Б.К. Энтальпии растворения  9a-гидроксиэпибальзамина и 8a-(4¢-гидроксисенециоат), 9a-гидроксиэпибальзамина в диоксане, их термодинамические свойства//Химический журнал Казахстана. – 2005. – №3.                                              – С. 257-262.

31 Тухметова Ж.К., Касенова Ш.Б., Сулейменов Е.М., Касенов Б.К., Адекенов С.М. Термохимия сесквитерпенового лактона матрикарина//Вестник НАН РК. – 2005. – № 5. – С. 8-10.

32 Касенова Ш.Б. Термохимия новых биологически активных веществ – нитратов диметиламиноарглабина С17Н25О3NHNO3 и анабазина С10Н14N2HNO3//Изв. НАН РК. Сер. хим. – 2008. – № 3. – С. 60-62.

33 Касенова Ш.Б. Энтальпии растворения ряда терпеноидов, алкалоидов, флавоноидов и их производных в диоксане, 96%-ном этаноле и воде//Вестник КарГУ им. Е.А. Букетова. Серия хим. – 2008. – №4 (52). – С. 4-10.

34 Касенова Ш.Б. Калориметрическое исследование температурной зависимости теплоемкости ряда терпеноидов, алкалоидов, флавоноидов и их производных//Вестник КарГУ им. Е.А. Букетова. Серия хим. – 2008. – №4 (52). – С. 10-15.

35 Касенова Ш.Б. Оценка энтальпий плавлений терпеноидов, алкалоидов, флавоноидов и их производных//Известия НАН РК. Сер. хим. – 2009. – № 1.              – С. 37-40.

36 Kasenov B.K., Tukhmetova J.K., Mustafin E.S., Kagarlitskyi A.D., Kasenova Sh.B., Turmukhambetov A.J., Adekenov S.M. Calorimetriс studi of Anabasine Hydrochlorides//IVth International symposium on the chemistry of natural Сompounds. – Isparta, 6-8 june, 2001. –  P. 122.

37 Kasenov B.K., Tukhmetova J.K., Mustafin E.S., Kulyiasov A.T., Kasenova Sh.B., Adekenov S.M. Thermochemistry of Dimethilaminoarglabin Hydrochloride //4 th International symposium on the chemistry of natural Сompounds. – Isparta, 6-8  june, 2001. – P. 123.

38 Kasenov B.K., Talzhanov N.A., Kasenova Sh.B., Tukhmetova Zh.K., Adekenov S.M. Thermodynamic properties of the sesquiterpene lactone grossmisine oxime//VIth International Symposium on the chemistry of natural compounds (SCNC). – Ankara-Turkey, 28-29 June, 2005. – P. 94.

39 Касенов Б.К., Тухметова Ж.К., Касенова Ш.Б., Адекенов С.М., Мустафин Е.С. Термодинамические свойства производных сесквитерпеновых лактонов с общей формулой С15Н18О3, алкалоидов анабазина и лаппаконитина// Международная конференция «Герасимовские чтения». – Москва, МГУ. Химический факультет, 29-30 сентября, 2003. – С. 74-79.

40 Касенов Б.К., Тухметова Ж.К., Адекенов С.М., Касенова Ш.Б., Абильдаева А.Ж., Джалмахамбетова Р.И. Калориметрическое исследование энтальпии растворения метилиодида диэтиламиноарглабина в воде и термодинамические свойства его производных//Материалы Всероссийского симпозиума по термохимии и калориметрии. – Нижний Новгород, 30 июня 2004.– С. 61-62.

41 Касенов Б.К., Тухметова Ж.К., Касенова Ш.Б., Адекенов С.М., Мустафин Е.С. Калориметрическое исследование теплоемкости сесквитерпеновых лактонов с общей формулой С15Н18O3//Материалы Всероссийского симпозиума по термохимии и калориметрии. – Нижний Новгород, 30 июня, 2004. – С. 110.

42 Касенова Ш.Б., Абильдаева А.Ж., Ивасенко С.А., Касенов Б.К., Адекенов С.М. Термохимия диметил-, диэтиламинопроизводных сесквитерпенового лактона гроссгемина и термодинамические свойства его аналогов//Материалы XV-Международной конференции по химической термодинамике в России.             – Москва, МГУ им. М.В. Ломоносова, 27 июня-2 июля, 2005. – C. 178.

43 Касенов Б.К., Тухметова Ж.К., Адекенов С.М., Касенова Ш.Б., Саякова Г.М., Абильдаева А.Ж. Исследование полиморфизма спектиномицина, составляющего основу лекарственных препаратов «Кирин» (Кипр) и «Спектиномицин» (Италия) методами изотермической и динамической калориметрии//Материалы XV-Международной конференции по химической термодинамике в России. – Москва, МГУ им. М.В. Ломоносова, 27 июня-2 июля, 2005. – C. 179.

44 Тухметова Ж.К., Касенов Б.К., Касенова Ш.Б., Смагулова Ф.М., Адекенов С.М. Термохимия флавоноида эупатилина и его производного 7- метилового эфира эупатилина//Тезисы докладов IV – Всероссийской научной конференции “Химия и технология растительных веществ”. – Россия, Сыктывкар, 25-30 июня 2006. – С. 199.

45 Тухметова Ж.К., Касенова Ш.Б., Адекенов С.М., Касенов Б.К., Абильдаева А.Ж. Термодинамические свойства кристаллических галогенпроизводных алкалоидов анабазина, лаппаконитина и глауцина//Материалы IV Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации. Нанокристаллизация. Биокристаллизация».                      – Россия, Иваново. 19-22 сентября 2006. – С. 51.

46 Касенов Б.К., Тухметова Ж.К., Касенова Ш.Б., Адекенов С.М., Абильдаева А.Ж., Оскембеков И.М. Термодинамические свойства ряда терпеноидов и их производных//Тезисы докладов XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. –Москва. 23-28 сентября, 2007. – Т.4. Новые методы и при-боры для химических исследований и анализа. – М.: Граница, 2007. – С. 537.

47 Касенова Ш.Б., Тухметова Ж.К., Абильдаева А.Ж., Касенов Б.К., Адекенов С.М. Энтальпийные характеристики кристаллических галогенпроизводных сесквитерпеновых лактонов арглабина, гроссгемина и стизолицина//Тезисы докладов IV Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации. Нанокристаллизация. Биокристаллизация». –Иваново (Россия).  23-26 сентября 2008. – С. 246.

48 Касенов Б.К., Тухметова Ж.К., Адекенов С.М., Мустафин Е.С., Кагарлицкий А.Д., Касенова Ш.Б. Термохимия гидрохлорида анабазина//Материалы Международной научной конференции “Современные технологии и управление качеством в образовании, науке и производстве: опыт адаптации и внедрения”. – Бишкек, 23-25 мая, 2001. – С. 46-48.

49 Касенов Б.К., Абильдаева А.Ж., Донбаева Э.К., Адекенов С.М., Касенова Ш.Б., Тулеуов Б.И. Термохимия флавоноида рутина//Материалы Международного научно-технического юбилейного симпозиума «Образование через науку». – Бишкек, 7-9 октября 2004. – С.311-314.

50 Касенова Ш.Б. Применение приближенных методов для расчета термодинамических свойств ряда биологически активных соединений// Известия Кыргызского гос. техн. университета им. И. Раззакова № 13, Материалы научно-практической конф., посвященной 10-летию Научно-исследовательского химико-технологического института. – Бишкек, 2008. – С. 74-77.

51 Касенова Ш.Б. Термодинамические свойства некоторых производных цитизина.//Материалы международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы химии природных соединений». –Ташкент. 18-19 марта 2009. – С. 269.

52 Тухметова Ж.К., Касенова Ш.Б., Адекенов С.М., Мустафин Е.С., Кулыясов А.Т., Касенов Б.К. Стандартные энтальпии растворения сесквитерпеновых лактонов с общей формулой С15Н18О3 (арглабин, ахиллин, эстафиатин) в диоксане и 96%-ном этаноле//Тез. докладов международного симпозиума «Химическая наука, как основа развития химической промышленности Казахстана в XXI веке», посвященного 100-летию со дня рождения академика А.Б. Бектурова, Алматы, ИХН МОН РК, 2001. – С. 199.

53 Тухметова Ж.К., Касенова Ш.Б., Адекенов С.М., Касенов Б.К., Мустафин Е.С. Изобарная теплоемкость гидрохлорида диметиламиноарглабина в интервале 298,15-423 К//Материалы Третьего Международного Беремжанов-ского съезда по химии и химической технологии. – Усть-Каменогорск, 10-12 сентября, 2001. – С. 305-306.

54 Тухметова Ж.К., Касенова Ш.Б., Адекенов С.М., Мустафин Е.С., Касенов Б.К., Турмухамбетов А.Ж. Термохимия гидробромида лаппаконити-на//Материалы Международной научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения академика А.Б. Бектурова “Химия: наука, образование, промышленность. Возможности и перспективы развития”.  – Павлодар, 15-16 ноября, 2001. – С. 150-153.

55 Тухметова Ж.К., Мустафин Е.С., Адекенов С.М., Касенова Ш.Б., Касенов Б.К. Калориметрическое исследование энтальпии растворения сесквитерпено-вого лактона леукомизина в диоксане и 96%-ном этаноле //Материалы Международной научно-практической конференции, посвященной 10-летию независимости Республики Казахстан “Современные проблемы образования и науки в начале века”. – Караганда, 19-21 сентября, 2001. – С. 53-55.

56 Тухметова Ж.К., Касенова Ш.Б., Адекенов С.М., Мустафин Е.С., Касенов Б.К. Термохимическое исследование энтальпии растворения флавоноидов артемизетина и тектохризина в диоксане//Материалы Международной конфе-ренции по теоретической и экспериментальной химии, посвященной ХХХ-летию КарГУ им. Е.А. Букетова. – Караганда, 23-24 мая, 2002. – С. 127-129.

57 Тухметова Ж.К., Касенова Ш.Б., Касенов Б.К., Адекенов С.М., Кульмагамбетова Э.А. Оценка термодинамических свойств некоторых флавоноидов//Материалы Международной научно-практической конференции “Актуальные проблемы высшего образования и науки в ХХI веке”, посвященной 30-летию КарГУ им. Е.А. Букетова. – Караганда, 19-20 сентября, 2002. – C. 217-219.

58 Касенов Б.К., Адекенов С.М., Тухметова Ж.К., Мустафин Е.С., Касенова Ш.Б., Турмухамбетов А.Ж. Стандартные теплоты образования производных сесквитерпенового лактона арглабина и алкалоида анабазина//Труды международной научно-практической конференции «Проблемы химической технологии неорганических, органических, силикатных и строительных материалов и подготовки инженерных кадров». – Шымкент, 28-30 октября, 2002. – С.183-186.

59 Касенов Б.К., Тухметова Ж.К., Касенова Ш.Б.,  Адекенов С.М., Мустафин Е.С. Термодинамические свойства нитратов диметиламиноарглабина, анабазина и лаппаконитина.//Материалы международной научно-практич. конф. «Этапы становления, современное состояние и фундаментальные проблемы развития образования и науки Казахстана». – Караганда. 4-5 августа, 2003. – С. 176-177.

60 Абильдаева А.Ж., Касенова Ш.Б., Тухметова Ж.К., Адекенов С.М., Касенов Б.К., Талжанов Н.А. Калориметрическое исследование аустрицина в   96 %-ном этаноле.//Материалы международной научно-практич. конф. «Этапы становления, современное состояние и фундаментальные проблемы развития образования и науки Казахстана». – Караганда. 4-5 августа, 2003. – С. 177-178.

61 Касенов Б.К., Адекенов С.М., Касенова Ш.Б., Тухметова Ж.К., Абильдаева А.Ж. Расчет термодинамических свойств флавоноидов//Материалы Международной научной конференции «Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений».–Алматы, КазНУ им. аль-Фараби, 8-11 октября, 2003. – С.49.

62 Абильдаева А.Ж., Адекенов С.М., Касенова Ш.Б., Касенов Б.К., Тухметова Ж.К., Гафуров Н.М. Калориметрическое исследование энтальпии растворения глицирретовой кислоты в 96%-ном этаноле//Материалы Международной научной конференции «Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений». – Алматы, КазНУ им. аль-Фараби, 8-11 октября, 2003. – С.179.

63 Абильдаева А.Ж., Касенова Ш.Б., Сулейменов Е.М., Касенов Б.К., Атажанова Г.А., Адекенов С.М. Стандартная энтальпия растворения монотерпеноида пиразольного пулегона в 96%-ном этаноле и его термодинамические свойства//Труды Международной научной конференции «Химия и применение природных и синтетических биологически активных соединений». – Алматы, ИХН им. А. Бектурова, 2004. – С.176-178.

64 Касенов Б.К., Абильдаева А.Ж., Лежнева М.Ю., Касенова Ш.Б., Адекенов С.М., Поляков В.В. Теплоемкость флавоноида кверцетина в интервале 173-523К//Труды Международной научной конференции «Химия и применение природных и синтетических биологически активных соединений». – Алматы, ИХН им. А. Бектурова, 2004. – С. 179-181.

65 Абильдаева А.Ж., Касенова Ш.Б., Тухметова Ж.К., Адекенов С.М., Касенов Б.К. Энтальпия растворения рутина в диоксане//Материалы международной научно-практической конференции «Валихановские чтения-9». – Кокшетау, 2004. – Т. 5. – С.18 – 19.

66 Касенова Ш.Б., Абильдаева А.Ж., Тухметова Ж.К., Джалмахамбетова Р.И., Адекенов С.М., Касенов Б.К. Калориметрическое исследование энтальпии растворения в воде метилиодида диметиламиноарглабина//Материалы международной научно-практической конференции «Валихановские чтения-9». – Кокшетау, 2004. –Т. 5. – С. 62-63.

67 Абильдаева А.Ж., Касенова Ш.Б., Тухметова Ж.К., Адекенов С.М., Касенов Б.К. Термохимия нитрата диметиламиноарглабина С17Н25О3NHNO3// Материалы II-Международной научно-практической конференции «Теоретическая и экспериментальная химия». – Караганда, КарГУ им. Е.А. Букетова, 16-17 сентября, 2004. – С. 157-159.

68 Касенова Ш.Б., Абильдаева А.Ж., Талжанов Н.А., Атажанова Г.А., Тухметова Ж.К., Касенов Б.К., Адекенов С.М. Термохимия оксима гроссмизина в 96%-ном этаноле//Материалы международной научно-практической конференции, посвященной 80-летию Е.А. Букетова. – Караганда, КарГУ им. Е.А. Букетова, 23-24 марта, 2005. – С. 235-237.

69 Касенова Ш.Б., Абильдаева А.Ж., Сулейменов Е.М., Атажанова Г.А., Тухметова Ж.К., Касенов Б.К., Адекенов С.М. Термодинамические свойства гидройодида диметиламиностизолина и его аналогов//Материалы международной научно-практической конференции, посвященной 80-летию Е.А. Букетова. – Караганда, КарГУ им. Е.А. Букетова, 23-24 марта, 2005.                   – С. 231-234.

70 Касенов Б.К., Тухметова Ж.К., Касенова Ш.Б., Адекенов С.М., Абильдаева А.Ж. Термодинамические свойства ряда терпеноидов и их производных//Труды международной научно-практической конференции «Терпеноиды: достижения и перспективы применения в области химии, технологии производства и медицины». – Караганда, 9-11 апреля, 2008. – С. 163-178.

71 Тухметова Ж. К., Оскембеков И.М., Касенов Б.К., Касенова Ш.Б., Адекенов С.М., Нурмаганбетов Ж.С. Калориметрия растворения комплекса стахидрина с хлорангидридом п-толуолсульфокислоты в этаноле//Материалы Международной научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы развития науки высшего образования в центральном Казахстане». – Караганда. 1-2 октября, 2008. – С. 305-307.

72 Касенова Ш.Б. Энтальпии сгорания ряда биологически активных веществ –терпеноидов, алкалоидов, флавоноидов и их производных.//Труды VI Международного Беремжановского съезда по химии и химической технологии. – Караганда. 2-3 октября 2008. – С. 324-326.

73 Касенова Ш.Б., Оскембеков И.М., Касенов Б.К., Тухметова Ж.К., Нурмаганбетов Ж.С. Термохимические свойства галогенпроизводных алкалоида гармина.//Труды VI Международного Беремжановского съезда по химии и химической технологии. – Караганда. 2-3 октября 2008. – С. 321-323.

74 Касенова Ш.Б. Термохимия пиностробина и оксима пиностробина.// Труды IV Международной научной конференции «Естественно-гуманитарные науки и их роль в реализации программы индустриально-иновационного развития Республики Казахстан». – Алматы, КазНТУ им. К.И. Сатпаева, 2009. – С. 322-324.


2009
Автореферат